Rakkude apoptoos: miks see alati ei tööta? Apoptoosi morfoloogilised ilmingud Apoptoosi tähtsus
Sait pakub taustteavet ainult informatiivsel eesmärgil. Haiguste diagnoosimine ja ravi peab toimuma spetsialisti järelevalve all. Kõigil ravimitel on vastunäidustused. Vajalik on spetsialisti konsultatsioon!
Mis on apoptoos?
Apoptoos- füsioloogiline rakusurm, mis on omamoodi geneetiliselt programmeeritud enesehävitamine.Mõiste "apoptoos" tähendab kreeka keelest "kukkumist". Termini autorid andsid programmeeritud rakusurma protsessile sellise nimetuse, kuna sellega seostatakse närbunud lehtede sügisest langemist. Lisaks iseloomustab nimetus ise protsessi kui füsioloogilist, järkjärgulist ja absoluutselt valutut.
Loomade puhul on apoptoosi markantseim näide reeglina konna saba kadumine kullese metamorfoosi käigus täiskasvanuks.
Kui konn suureks kasvab, kaob tema saba täielikult, kuna tema rakkudes toimub järkjärguline apoptoos – programmeeritud surm ja hävitatud elementide imendumine teiste rakkude poolt.
Geneetiliselt programmeeritud rakusurma nähtus esineb kõigil eukarüootidel (organismidel, mille rakkudel on tuum). Prokarüootidel (bakteritel) on omamoodi apoptoosi analoog. Võib öelda, et see nähtus on omane kõigile elusolenditele, välja arvatud sellised erilised rakueelsed eluvormid nagu viirused.
Nii üksikud rakud (tavaliselt defektsed) kui ka terved konglomeraadid võivad läbida apoptoosi. Viimane on eriti iseloomulik embrüogeneesile. Näiteks on teadlaste katsed näidanud, et embrüogeneesi ajal tekkiva apoptoosi tõttu kaovad kanade jalgadel varvastevahelised membraanid.
Teadlased väidavad, et inimestel tekivad kaasasündinud anomaaliad, nagu sulanud sõrmed ja varbad, ka normaalse apoptoosi katkemise tagajärjel embrüogeneesi varases staadiumis.
Apoptoosi teooria avastamise ajalugu
Geneetiliselt programmeeritud rakusurma mehhanismide ja olulisuse uurimine algas eelmise sajandi kuuekümnendatel. Teadlasi huvitas tõsiasi, et enamiku elundite rakuline koostis kogu organismi eluea jooksul on praktiliselt sama, kuid eri tüüpi rakkude elutsükkel on oluliselt erinev. Sel juhul toimub paljude rakkude pidev asendamine.Seega hoiab kõigi organismide rakulise koostise suhtelist püsivust kahe vastandliku protsessi – rakkude proliferatsiooni (jagunemise ja kasvu) ning vananenud rakkude füsioloogilise surma – dünaamiline tasakaal.
Termini autorsus kuulub Briti teadlastele – J. Kerrile, E. Wileyle ja A. Kerryle, kes esimestena esitasid ja põhjendasid põhimõttelist erinevust rakkude füsioloogilise surma (apoptoosi) ja patoloogilise surma vahel. (nekroos).
2002. aastal said Cambridge'i labori teadlased bioloogid S. Brenner, J. Sulston ja R. Horwitz Nobeli füsioloogia- või meditsiiniauhinna elundite arengu geneetilise regulatsiooni peamiste mehhanismide avalikustamise ja programmeeritud rakusurma uurimise eest. .
Tänapäeval on apoptoosi teooriale pühendatud kümneid tuhandeid teadustöid, mis paljastavad selle arengu peamised mehhanismid füsioloogilisel, geneetilisel ja biokeemilisel tasandil. Käimas on aktiivne selle regulaatorite otsimine.
Erilist huvi pakuvad uuringud, mis võimaldavad apoptoosi regulatsiooni praktilist rakendamist onkoloogiliste, autoimmuunsete ja neurodüstroofsete haiguste ravis.
Mehhanism
Apoptoosi arengu mehhanism ei ole siiani täielikult mõistetav. On tõestatud, et protsessi võivad esile kutsuda enamiku nekroosi põhjustavate ainete madalad kontsentratsioonid.Kuid enamikul juhtudel toimub geneetiliselt programmeeritud rakusurm, kui signaale saadakse molekulidelt - raku regulaatoritelt, näiteks:
- hormoonid;
- antigeenid;
- monoklonaalsed antikehad jne.
Iseloomulik on, et signaaliks apoptoosi tekkeks võib olla nii aktiveerivate ainete olemasolu kui ka mõnede programmeeritud rakusurma teket takistavate ühendite puudumine.
Raku reaktsioon signaalile ei sõltu ainult selle tugevusest, vaid ka raku üldisest algseisundist, diferentseerumise morfoloogilistest tunnustest ja elutsükli etapist.
Üks apoptoosi põhimehhanisme selle rakendamise etapis on DNA lagunemine, mille tulemuseks on tuuma killustumine. Vastuseks DNA kahjustusele käivitatakse kaitsereaktsioonid selle parandamiseks.
Ebaõnnestunud katsed DNA-d taastada viivad raku täieliku energiakahanemiseni, mis muutub selle surma vahetuks põhjuseks.
Apoptoosi mehhanism – video
Faasid ja etapid
Apoptoosil on kolm füsioloogilist faasi:1. Signaal (spetsialiseeritud retseptorite aktiveerimine).
2. Efektor (heterogeensetest efektorsignaalidest ühe apoptoosi raja moodustumine ja komplekssete biokeemiliste reaktsioonide kaskaadi käivitamine).
3. Dehüdratsioon (liid. dehüdratsioon – rakusurm).
Lisaks eristatakse morfoloogiliselt kahte protsessi etappi:
1.
Esimene aste - preapoptoos... Selles etapis raku suurus väheneb selle kokkutõmbumise tõttu, tuumas toimuvad pöörduvad muutused (kromatiini tihenemine ja selle akumuleerumine piki tuuma perifeeriat). Mõne spetsiifilise regulaatoriga kokkupuute korral saab apoptoosi peatada ja rakk jätkab normaalset elu.
2.
Teine etapp on tegelikult apoptoos. Raku sees toimuvad jämedad muutused kõigis selle organellides, kuid kõige olulisemad muutused arenevad tuumas ja selle välismembraani pinnal. Rakumembraan kaotab villid ja tavapärase voltimise, selle pinnale tekivad mullid – rakk justkui keeb ning selle tulemusena laguneb nn apoptootiliseks kehaks, mida neelavad kudede makrofaagid ja/või naaberrakud.
Morfoloogiliselt määratud apoptoosiprotsess kestab tavaliselt üks kuni kolm tundi.
Rakkude nekroos ja apoptoos. Sarnasused ja erinevused
Terminid nekroos ja apoptoos tähistavad raku aktiivsuse täielikku lakkamist. Apoptoos tähendab aga füsioloogilist surma ja nekroos selle patoloogilist surma.Apoptoos on geneetiliselt programmeeritud eksistentsi lõpetamine, st definitsiooni järgi on sellel sisemine arengupõhjus, samas kui nekroos tekib ülitugevate välistegurite mõjul rakule:
- toitainete puudumine;
- mürgistus toksiinidega jne.
Lisaks erineb rakusurm nekroosi- ja apoptoosiprotsesside käigus morfoloogiliselt - esimest iseloomustab selle turse ja teisel rakk kahaneb ja selle membraanid tihendatakse.
Apoptoosi käigus rakuorganellid surevad, kuid membraan jääb puutumatuks, nii et moodustuvad nn apoptootilised kehad, mis seejärel imenduvad spetsialiseeritud rakkudesse - makrofaagid või naaberrakud.
Nekroosiga tekib rakumembraani rebend ja raku sisu vabaneb väljastpoolt. Algab põletikuline reaktsioon.
Kui piisavalt suur hulk rakke on läbinud nekroosi, avaldub põletik iseloomulike iidsetest aegadest tuntud kliiniliste sümptomitega, näiteks:
- valu;
- punetus (vasodilatatsioon kahjustatud piirkonnas);
- turse (põletikuline turse);
- lokaalne ja mõnikord üldine temperatuuri tõus;
- enam-vähem väljendunud düsfunktsiooni organi, milles nekroos tekkis.
Bioloogiline tähtsus
Apoptoosi bioloogiline tähtsus on järgmine:
1. Keha normaalse arengu elluviimine embrüogeneesi ajal.
2. Muteerunud rakkude proliferatsiooni ennetamine.
3.
Immuunsüsteemi reguleerimine.
4.
Keha enneaegse vananemise ennetamine.
See protsess mängib embrüogeneesis juhtivat rolli, kuna embrüonaalse arengu käigus läbivad paljud elundid ja koed olulisi muutusi. Paljud sünnidefektid tulenevad ebapiisavast apoptoosist.
Defektsete rakkude programmeeritud enesehävitamisena on see protsess võimas loomulik kaitse vähi vastu. Nii näiteks blokeerib inimese papilloomiviirus apoptoosi eest vastutavad rakuretseptorid ja põhjustab seega emakakaela ja mõne muu elundi vähi arengut.
Tänu sellele protsessile toimub organismi rakulise immuunsuse eest vastutavate T-lümfotsüütide kloonide füsioloogiline regulatsioon. Rakud, mis ei suuda oma keha valke ära tunda (ja neist küpsevad kokku umbes 97%), läbivad apoptoosi.
Apoptoosi puudumine põhjustab raskeid autoimmuunhaigusi, samas kui immuunpuudulikkuse korral on selle intensiivistumine võimalik. Näiteks AIDS-i kulgemise raskusaste korreleerub selle protsessi intensiivistumisega T-lümfotsüütides.
Lisaks on sellel mehhanismil suur tähtsus närvisüsteemi toimimiseks: see vastutab neuronite normaalse moodustumise eest, samuti võib see põhjustada Alzheimeri tõve korral närvirakkude varajast hävimist.
Üks organismi vananemise teooriaid on apoptoosi teooria. Juba on tõestatud, et just tema on kudede enneaegse vananemise aluseks, kus rakusurm jääb korvamatuks (närvikude, müokardirakud). Teisest küljest võib ebapiisav apoptoos kaasa aidata vananevate rakkude kuhjumisele organismis, mis tavaliselt füsioloogiliselt surevad ja asenduvad uutega (sidekoe varajane vananemine).
Apoptoosi teooria roll meditsiinis
Apoptoosi teooria roll meditsiinis seisneb võimaluses leida viise selle protsessi reguleerimiseks paljude patoloogiliste seisundite raviks ja ennetamiseks, mis on põhjustatud apoptoosi nõrgenemisest või, vastupidi, suurenemisest.Uuringuid tehakse samaaegselt mitmes suunas. Kõigepealt tuleb märkida teadusuuringuid sellises olulises meditsiinivaldkonnas nagu onkoloogia. Kuna kasvaja kasvu põhjustab muteerunud rakkude geneetiliselt programmeeritud surma defekt, uuritakse apoptoosi spetsiifilise reguleerimise võimalust koos selle aktiivsuse suurenemisega kasvajarakkudes.
Mõnede onkoloogias laialdaselt kasutatavate kemoterapeutiliste ravimite toime põhineb apoptoosiprotsesside intensiivistumisel. Kuna kasvajarakud on sellele protsessile vastuvõtlikumad, valitakse aine annus, mis on piisav patoloogiliste rakkude surmaks, kuid suhteliselt kahjutu normaalsetele.
Samuti on meditsiini jaoks äärmiselt oluline uurida apoptoosi rolli südamelihase koe degeneratsioonis vereringepuudulikkuse mõjul. Rühm Hiina teadlasi (Lv X, Wan J, Yang J, Cheng H, Li Y, Ao Y, Peng R) on avaldanud uusi eksperimentaalseid andmeid, mis tõestavad kardiomüotsüütide apoptoosi kunstliku vähendamise võimalust teatud inhibeerivate ainete kasutuselevõtuga.
Kui laboriruumide teoreetilisi uuringuid saab kliinilises praktikas rakendada, on see suur samm edasi võitluses südame isheemiatõvega. See patoloogia on kõigis kõrgelt arenenud riikides surmapõhjuste hulgas esikohal, mistõttu oleks raske üle hinnata teoorialt praktikale üleminekut.
Teine väga paljulubav suund on selle protsessi reguleerimise meetodite väljatöötamine organismi vananemise aeglustamiseks. Teoreetilised uuringud viiakse läbi programmi loomise suunas, mis ühendab vananevate rakkude apoptoosi aktiivsuse suurenemise ja samaaegselt noorte rakuliste elementide proliferatsiooni suurenemise. Teatud edusamme on siin tehtud teoreetilisel tasandil, kuid teooriast praktiliste lahendusteni on veel pikk tee minna.
Lisaks tehakse suuremahulisi teadusuuringuid järgmistes valdkondades:
- allergoloogia;
- immunoloogia;
- nakkushaiguste ravi;
- transplantoloogia;
Meie rakud on suitsiidsed
Pealegi võivad nad enesetapu sooritada vähimalgi põhjusel: ülekuumenemine, kiiritus, hüpoksia... Neil on isegi oma antidepressandid!
Rakud saavad pidevalt teistelt rakkudelt signaali: "elama-elama-elama" ja selle katkemine viib kohe surmani.
Vahel tuleb aga “naabritelt” hoopis teistsugune sõnum.
Rakud jälgivad üksteist tähelepanelikult ning ebasobiva käitumise korral saadavad signaali apoptoosist – programmeeritud surmast.
Bioloogiline rakk on keeruline ja äärmiselt huvitav objekt, sisuliselt on see terve organism, mis sünnib, hingab, toitub, paljuneb ja sureb.
Kuid see pole üllatav, sest suur osa meie planeedi elusolenditest koosneb ainult ühest rakust.
Tasub eristada apoptoosi ja nekroosi, mis on rakusurm vigastuse ja kahjustuse tagajärjel.
Peamine erinevus seisneb selles, et apoptoosi käigus, mis ei juhtu juhuslikult, moodustuvad rakkude jäänustest apoptootilised kehad, mida söövad selleks kutsutud fagotsüüdid, mis takistab naaberrakkude põletikku ja mürgistust ning nekroosiga rakkude surma. rakud ja terved koed, millega kaasneb tõsine põletik.
Huvitav fakt on see, et termin "apoptoos" tähendas kroonlehtede ja lehtede langemist taimedes (vanakreeka keeles ἀπόπτωσις – lehtede langemine).
Tavapäraselt võib eristada kolme apoptoosi staadiumit: signaali initsiatsioon või vastuvõtmine, efektorstaadium, mille käigus vallanduvad lagunemisprotsessid, ning tegelikult hävimis- ja lagunemisprotsess – apoptootiliste kehade moodustumine, millele järgneb söömine makrofaagide poolt.
Initsiatsiooniks on 2 viisi: mitokondriaalne ja väline signaal
Mitokondrid on meie keha energiajaamad, kus tegelikult toimub rakuhingamise protsess koos hapniku muutumisega veeks.
Kooliõpikutes kujutati mitokondreid selliste piklike ovaalidena, mis olid hajutatud kogu rakus. Kuid see pole nii.
Kui vaatate raku lõiku, näete tõesti sellist pilti, kuid rakkude kolmemõõtmelise rekonstrueerimisega, kasutades neid õhukesi sektsioone, avastasid teadlased, et rakus on ainult üks mitokondrium, kuid sellel on kompleks kumer struktuur, nii et lõikudel näeme selle erinevaid väljakasvu.
Mitokondrid on ümbritsetud kahe rakumembraaniga ja nende vahel on apoptoosi valgud ehk apoptootilised valgud, mis purunevad vabaks, kui välismembraan puruneb või sellesse tekivad poorid.
Tegelikult on see apoptoosi alguse võtmefaas.
Biokeemiliste reaktsioonide käigus vabanevad valgud aktiveerivad kaspaase – ensüüme, mis hävitavad teisi valke.
Kaspaasid hakkavad hävitama kõike minu ümber, hävitades kõik raku põhistruktuurid.
Mitokondriaalse membraani hävitamise käigus ei eraldu mitte ainult valgud, vaid ka vesi hakkab aktiivselt sisenema mitokondritesse, põhjustades selle paisumist.
Apoptoosi alguse teine tee on signaalimine.
Rakkude pinnal on rakusurma retseptorid, spetsiaalsed ligandid, mida toodavad teised rakud (osa neist on aktiveeritud makrofaagid, mis hiljem jäänused ära söövad), seonduvad nende ligandidega ja aktiveerivad neid.
Retseptorid on suur molekul, mis asub rakumembraanis ja ulatub mõlemalt poolt välja: rakku ja välja.
Väljastpoolt ligand istub ja signaal edastatakse retseptori sisemusse kogu retseptori ulatuses.
Apoptoosi teises etapis – efektor – pole enam nii oluline, kuidas rakk signaali vastu võttis.
Selles etapis algab sees tõeline apokalüpsis ja kaspaasid mängivad selles peamist rolli.
Selle etapi teine oluline element on flavoproteiin AIF, mis lahkub mitokondritest ja aktiveerib endonukleaase – raku DNA-d hävitavaid valke.
Tegelikult on rakk pärast seda jaama linn pärast tuumapommitamist.
Mitokondriaalse membraani hävimise käigus vabaneb ka kogu energiakompleks, mis provotseerib rakusiseste reaktiivsete hapnikuliikide moodustumist.
Vabad radikaalid käivitavad ahelreaktsiooni, mis hävitab raku sisu.
Sel hetkel ei suuda neid enam antioksüdandid sisaldada.
Pärast seda algab kolmas ja viimane etapp – lagunemine.
Rakk kaotab oma kuju ja kahaneb rakuskeleti hävimise tõttu.
Makrofaagid on juba sureva raku ümber valves ja on valmis säilmete kallale sööstma.
Raku protsessis ilmuvad membraani pinnale signaalvalgud, mis tõmbavad ligi nälgivaid makrofaage ja nüüd neelavad juba surnud sugulase jäänuseid.
Kuid rakkudel on ka antidepressandid, mis hoiavad neid protsesse kontrolli all, takistades neil reageerida vähimalegi stressile – need on apoptootiliste valkude inhibiitorid.
Kuid niipea, kui mitokondriaalne membraan hakkab vabastama apokalüpsise eelkäijaid, vabaneb ka SMAC valk, mis deaktiveerib need inhibiitorid ja need muutuvad kasutuks.
Pärast seda etappi on apoptoosi raske peatada.
Ärge arvake, et apoptoos on meie keha eranditult sünge negatiivne nähtus.
Apoptoosi abil hoitakse kehas erinevate rakkude õiget arvu ja vahekorda
Apoptoos mängib meie arengus olulist rolli: näiteks sõrmede ja varvaste eraldumine on programmeeritud rakusurma tagajärg.
Kui lapsed purskavad, algab juba enne hamba ilmumist igemerakkude suremise protsess, nii et hambal on kerge välja tulla.
Ka kullesaba ei kuku jalgade ilmumisega maha, vaid laguneb sama nähtuse toel.
Apoptoos on vähkkasvajate arengu ennetamiseks hädavajalik.
Meie normaalse elu jooksul toimub tohutul hulgal keharakke patoloogilisi muutusi ja need sünnivad uuesti potentsiaalselt vähirakkudeks.
Naaberrakud, nagu vanaemad sissepääsu lähedal pinkidel, jälgivad tähelepanelikult oma naabreid ja saadavad ebaadekvaatse käitumise korral rakule apoptoosisignaali juba enne, kui see paljuneb ja ohtlikuks muutub.
Sel põhjusel on viimase 20 aasta jooksul huvi apoptoosi kui pahaloomuliste kasvajate ennetamise ja nende vastu võitlemise vahendi vastu märkimisväärselt suurenenud.
See on loomulik protsess organismis. See hõlmab kontrollitud sündmuste jada, mille käigus rakk annab märku enesehävitamisest. Apoptoos aitab kontrollida loomulikku rakkude jagunemise protsessi.
Miks rakud läbivad apoptoosi?
On mitmeid juhtumeid, kui rakud peavad ise hävitama. Näiteks menstruatsiooni loomulik protsess hõlmab kudede lagunemist ja eemaldamist emakast. Samuti võivad rakud kahjustuda või nakatuda teatud tüüpi. Üks viis nende rakkude eemaldamiseks terveid rakke kahjustamata on apoptoos.
Mis juhtub apoptoosi ajal?
Apoptoos on keeruline protsess, mis hõlmab paljusid sündmusi. Apoptoosi ajal käivitab rakk protsessi seestpoolt, mis võimaldab tal sooritada enesetapu. Kui rakk kogeb teatud tüüpi olulist stressi, näiteks DNA kahjustust, vabanevad signaalid, mis aktiveeruvad apoptoosi indutseerivate valkude vabastamiseks.
Selle tulemusena väheneb raku suurus, kuna selle rakulised komponendid nii lagunevad kui ka kondenseeruvad. Pinnale ilmuvad mullid, mis suurendavad selle läbilaskvust. Seejärel jaguneb rakk väiksemateks fragmentideks, mida nimetatakse apoptootilisteks kehadeks. Need fragmendid on suletud membraanidesse, et mitte kahjustada naaberrakke.
Seejärel neelavad ja hävitavad fagotsüütilised rakud apoptootilised kehad, põhjustamata põletikulist vastust. Apoptoosi võivad käivitada ka väliselt kemikaalid, mis seonduvad spetsiifiliste retseptoritega raku pinnal. See on rada, mida mõned valged verelibled kasutavad nakatunud rakkude apoptoosi aktiveerimiseks.
Apoptoos ja vähk
Mõned vähivormid püsivad, kuna rakk ei suuda apoptoosi läbida. Kasvajaviirused muudavad rakke, integreerides nende geneetilise materjali peremeesraku DNA-ga. Need viirused käivitavad valkude tootmise, mis peatavad apoptoosi protsessi. Selle näidet võib näha papilloomiviiruste puhul, mida seostatakse emakakaelavähiga. Vähirakud, mis ei arene viirusinfektsioonist, võivad samuti toota aineid, mis pärsivad apoptoosi ja soodustavad kontrollimatut kasvu. Kiiritus- ja keemilist ravi kasutatakse apoptoosi esilekutsumiseks mõne vähi korral.
Programmeeritud rakusurm on iga organismi elu lahutamatu osa. Kui seda protsessi rikutakse, arenevad mitmed tõsised haigused.
Mis on apoptoos?
Apoptoos on rakusurm, mis tekib rakus molekulaarsel tasemel toimuvate programmeeritud protsesside tulemusena. Apoptoosi käigus rakk jaguneb mitmeks osaks, mida ümbritseb rakumembraan, misjärel seedivad rakufragmendid spetsiaalsete rakkude poolt makrofaagide poolt mitme minuti jooksul (tavaliselt kuni 90 minutit).
Programmeeritud rakusurma nähtus on omane kõigile elusolenditele, sealhulgas inimestele. Iga päev sureb inimkehas mitukümmend miljardit rakku. Hävitatud rakud asendatakse seejärel uute rakkudega, mis moodustuvad rakkude jagunemise (mitoosi) teel.
Mis on apoptoosi roll?
Keha jaoks mittevajalike rakkude iseeneslik eemaldamine on äärmiselt oluline protsess iga organismi normaalseks toimimiseks. Apoptoosi üks peamisi funktsioone on säilitada rakupopulatsiooni püsivus. Kui moodustub uus rakupopulatsioon (näiteks mõned immuunrakud), tuleb arvestada, et hulk rakke on tingimata defektsed. See tähendab, et keha peab läbi viima rakuvaliku, et säilitada ainult need rakud, mis oma funktsioonidega täielikult toime tulevad. Ülejäänud, defektsetes rakkudes, käivitub enesehävitusprogramm.
Apoptoos mängib olulist rolli ka nakkusetekitajatega, eriti viirustega nakatumisel. Rakku sisenedes hakkab viirus kiiresti paljunema, misjärel rakk lõhkeb ja miljonid viirusosakesed ründavad teisi rakke. Evolutsiooni käigus on elusorganismid õppinud sellise nähtusega toime tulema. Seega põhjustavad mitmed viirused rakus mitmeid muutusi, mida tajutakse signaalina enesehävitamiseks. Seega, hävitades nakatunud raku, ei lase keha viirusel levida.
Kui apoptoos ei toimi
Apoptoosi reguleerimises osalevad paljud molekulaarsed protsessid, mille koordineeritud toime viib kehale "soovimatute" rakkude surmani. Kuid teatud põhjustel, mis pole veel täielikult selged, on apoptootilise regulatsiooni rikkumine. Apoptootiliste valkude ja ensüümide ebapiisav süntees, samuti spetsiifiliste ainete toime, mis viib raku apoptootilise aktiivsuse vähenemiseni, võib viia süsteemi tõrkeni.
Praeguseks on teada, et üks apoptoosi regulaatoritest on valk p53. Rakus esinevate mitmete defektide, eriti geneetilise materjali lagunemise korral käivitab p53 valk molekulaarsete protsesside ahela, mis viib apoptoosi tekkeni. P53 valgu mutatsioon muudab võimatuks selle põhifunktsiooni – rakusurma käivitamise – täitmise.
Viirused võivad takistada ka programmeeritud rakusurma. Näiteks sisse geneetiline mõnede viiruste materjal võib olla kodeeritud spetsiifiliste valkudega, mis pärsivad raku apoptoosi. Muudel juhtudel stimuleerib viirusinfektsioon apoptootiliste valkude tootmist rakus endas. Seega lülitab viirus välja raku apoptoosiprogrammi ja võib kontrollimatult paljuneda.
Apoptoosihäiretel on mitu varianti:
- Liigne apoptoos on patoloogiline nähtus, mis põhjustab rakupopulatsiooni liigset surma. Seda nähtust täheldatakse HIV-nakkuse, teatud hepatiidi vormide, kroonilise müokardiisheemia, neurodegeneratiivsete ja muude haiguste korral.
- Ebapiisav apoptoos, mille korral surevate rakkude arv on selgelt väiksem kui äsja moodustunud rakkude arv.
- Mittetäielik apoptoos, mille puhul ei toimu apoptootiliste fragmentide hävitamist immuunsüsteemi rakkude poolt.
Milleni apoptoosi kahjustus viib?
Aktiveeritud valk C võib pärssida apoptoosi
Programmeeritud rakusurma protsesside reguleerimine võib olla võti uue tõhusa insuldiravi loomisel.
Ameerika teadlased on hiirtel edukalt katsetanud ainet, mis on juba leidnud rakendust
Tänapäeval on teada, et apoptoosi reguleerimise häire võib põhjustada mitmeid immunoloogilisi ja kasvajahaigusi. Normaalsetes tingimustes toimub inimkehas äsja moodustunud immuunrakkude range valik, kuna mõned neist võivad olla organismi enda rakkude suhtes reaktiivsed. Kui selliste immuunrakkude enesehävitamise protsess on häiritud, arenevad haigused.
Apoptoosi düsregulatsioon rakupopulatsioonides põhjustab mitmete kasvajaprotsesside arengut. Eelkõige on tõestatud, et p53 valgu mutatsioon või selle sünteesi rikkumine organismis võib viia rinna-, munasarja- ja eesnäärme hormoonsõltuva kartsinoomi tekkeni. Sarnased häired on tuvastatud ka lümfoomide tekkega.
Apoptootilise süsteemi mõjutamise võimalus on üks vähiravimite otsimise suundi. Kuid mõnel juhul on apoptootilise aktiivsuse stimuleerimine organismile kahjulik. Sellega seoses uurivad teadlased ja arstid aktiivselt selle nähtuse olemust, lootes tulevikus hankida vahendi, mille abil oleks võimalik apoptoosi kontrollida.
Või kasvajarakkude programmeeritud rakusurma vältimine on pahaloomulise fenotüübi kõige olulisem omadus.
Tavaliselt on apoptootiline programm varjatud kujul olemas kõigis keharakkudes, kuna on üsna ilmne, et DNA kahjustused tekivad organismis pidevalt erinevate tegurite mõjul raku läbimisel rakutsüklist, s.t. tekivad mutatsioonid.
Teadaolevalt toimub inimkehas elu jooksul 10 16 raku jagunemist. Spontaansed mutatsioonid esinevad sagedusega 10 6 geeni kohta rakutsükli kohta.
Seega võib iga geen inimese elu jooksul läbida mutatsiooni umbes 10 miljardit korda (10 16 x 10 6 = 10 10) ja kehas esineb iga päev kuni 1 miljon somaatilist mutatsiooni.
Ja nende hulgas on kahtlemata võimalikud vähini viivad. Sellest vaatenurgast ei seisne vähi probleem mitte niivõrd selle esinemises, vaid selles, miks seda nii harva esineb.
Ja vähki tekib vaatamata pidevale kokkupuutele kantserogeensete teguritega suhteliselt harva, kuna kehal on kaitsemehhanismid, mille eesmärk on säilitada raku normaalne genotüüp. Tuleb märkida, et teatud geneetilise kahjustusega rakkude saatus võib olla erinev.
Osa muteerunud rakke sureb nende genoomi elutähtsa kahjustuse tõttu, osa taastub, osa hävitab organism ise apoptoosi teel ja lõpuks jäävad osa muteerunud rakud ellu ja võivad paljunemisprotsessis saada rakkude allikaks. potentsiaalselt onkogeensete mutatsioonide kuhjumine ja vähi areng.
Tavaliselt on raku geneetilist fondi oma haprusest hoolimata kaitstud võimas ensümaatiline aparaat, mis sageli tagab muteerunud ja muutunud DNA piirkondade äratundmise ja taastamise.
DNA parandamine seisneb muteerunud nukleotiidide väljalõikamises endo- ja eksonukleaaside abil, normaalse DNA piirkonna sünteesis DNA polümeraasi osalusel ja taastatud piirkonna sisestamises DNA ahelasse ligaasi ensüümi toimel. Seega luuakse kahjustatud ahela algne geneetiliselt programmeeritud nukleotiidjärjestus (joonis 3.12).
Joonis 3.12. DNA kahjustuste ja mutatsioonide moodustumise parandusskeem [Novik AL, 2004].
Kui parandus-taastussüsteemide aktiivsus on ebapiisav ja DNA kahjustus püsib, indutseeritakse sellistes rakkudes programmeeritud rakusurm, mis toob kaasa ka pahaloomuliseks transformatsiooniks võimeliste mutantsete rakkude hävimise.
Apoptoos (kreekakeelsest sõnast apoptoos – shedding) – programmeeritud rakusurm ehk “raku surm enesehävitamise tagajärjel” – aktiivne, geneetiliselt kontrollitud protsess. Selle termini pakkusid välja Kerr J. et al. (1972), et tähistada muutusi, mis toimuvad rakus selle füsioloogilise surma ajal ja põhjustavad rakkude arvu vähenemist, erinevalt mitoosist, mis suurendab nende arvu.
Apoptoosi bioloogiline tähtsus
Apoptoosi bioloogiline tähtsus seisneb selles, et see on võtmemehhanism geneetilise homöostaasi säilitamiseks, mida organism kasutab selleks, et eemaldada rakud, mille ellujäämine on ebasoovitav: võõrad, defektsed, mille genoom on katkenud; mutant või viirusega nakatunud; retseptorite ebapiisava spetsiifilisusega erinevate elutegevuse regulaatorite jaoks jne.Kehas lõpetavad iga ajaühiku jooksul miljonid rakud oma tsükli, arvutavad välja oma "vanuse". Vältimaks organismi "ummistumist" "kulunud", "kulunud" rakkudest, mis on suutnud oma funktsiooni täita, on evolutsiooni käigus välja töötatud nende eliminatsiooni spetsiaalne mehhanism - apoptoos.
Võime käivitada enesehävitus (apoptoos) on rakkude oluline omadus koe homöostaasi säilitamiseks, säilitades teatud tasakaalu proliferatsiooni (mitoosi) ja surma vahel.
Apoptoos mängib äärmiselt olulist rolli embrüogeneesis, eelkõige mesodermaalse koe hulga reguleerimisel elundite ja luustiku moodustumisel. Apoptootiline mehhanism on ka immuunrakkude poolt võõrrakkude hävitamise aluseks.
Rakusurm apoptoosi tüübi järgi toimub paljudes füsioloogilistes protsessides: vanusega seotud elundite (harknääre) involutsioon, atroofia (eesnäärme pärast kastreerimist), hüperplaasia regressioon, munasarjade ja munandite normaalne toimimine ning lõpuks mutantsete rakkude hävitamine.
Apoptoosi aktiveerimise mehhanism
Küpsed diferentseerunud rakud oma normaalses olekus on resistentsed apoptoosi esilekutsumisele, kuid muutuvad selle suhtes pärast aktiveerimist tundlikuks. Seda aktivatsiooni põhjustavad mitmesugused välismõjud spetsiifiliste retseptorite kaudu ja rakusisesed signaalid, mis on põhjustatud mõne protoonkogeeni ekspressioonist.Need võivad olla füsioloogilised - spetsiaalsete tapjatsütokiinide aktiveerimine, hormonaalse seisundi muutused (endomeetriumi tsüklilised muutused jne) ja mittefüsioloogilised - rakusisene kahjustus või ebasoodsad tingimused (kasvufaktorite puudumine, DNA kahjustus, hüpoksia jne). .
Apoptoosi aktiveerimise mehhanismides eristatakse kahte peamist etappi: induktsioonifaas (otsuse tegemine) ja täideviimise faas (karistuse täitmine). Esimeses faasis jälgib apoptoosianduri süsteem kõrvalekaldeid normist rakusiseses ja -välises keskkonnas ning määrab raku edasise saatuse: elada või surra.
Andurite klass on rakupinna retseptorid, mis seovad signaale ellujäämise või surma kohta. Selliste signaalidena toimivad mitmesugused tsütokiinid.
Kui avastatakse kõrvalekaldeid (näiteks DNA kahjustus, kasvufaktorite puudumine, hüpoksia jne), vallandub sensoorsete regulaatorite abil apoptoosi teine faas, karistuse täideviimine. See algab kaspaaside + tsüsteiiniproteinaaside perekonna ensüümide aktiveerimisega (nn täitmiskaspaasid).
Kaspaaside aktiveerimiseks on kaks põhimõtteliselt erinevat rada. Üks neist käivitatakse vastusena aktiivsele surmasignaalile, mille edastavad spetsiifilised TNF-i (tumornekroosifaktori) rühma tapjatsütokiinid vastavatele retseptoritele (enim uuritud Fas), mida nimetatakse surmaretseptoriteks.
Aktiveeritud surmaretseptorite poolt põhjustatud apoptoosi nimetatakse õpetlikuks apoptoosiks. Kaspaaside aktiveerimise teises rajas mängivad võtmerolli mitokondrid – mitokondriaalne apoptoos.
Samal ajal põhjustavad mitmesugused kahjustavad mõjud mitokondriaalse membraani läbilaskvuse suurenemist ja mitokondriaalsete valkude (peamiselt tsütokroom C) vabanemist tsütoplasmasse, mis aktiveerivad vastava reaktsioonikaskaadi kaudu kaspaasid.
Bcl-2 perekonna valgud, millel on kas proapoptootiline või antiapoptootiline toime, mängivad võtmerolli tsütokroom C mitokondriaalse membraani läbilaskvuse reguleerimisel.
Seega on vastuseks inimese rakkude kahjustustele kaks mehhanismi, mis käivitavad apoptoosi: õpetlik, mis on põhjustatud surmaretseptoritest, ja mitokondriaalne, mis on põhjustatud membraani suurenenud läbilaskvusest. Nende vahel on vastastikune regulatsioon, mis võimaldab usaldusväärsemalt saavutada lõplikku efekti.
Selle tulemusena lõhustavad ühel või teisel viisil aktiveeritud kaspaasid proteolüütiliselt raku põhilisi struktuurikomponente, mis viib DNA fragmenteerumiseni ja raku hävimiseni. Sel juhul hävib tsütoplasmaatiline ja tuumaskelett, kromosoomid lagunevad, tuum on killustatud, kuid ilma rakumembraani purunemiseta.
Seetõttu saavad sellist rakku kasutada fagotsüüdid ja naaberrakud ning isegi nende massiline surm ei too kaasa patoloogilisi protsesse. Proteolüüsiprotsess kestab 30-120 minutit, seejärel imendub kokkutõmbunud rakk makrofaagidesse ja kaob tavaliselt 24 tunni jooksul (joonis 3.13).
Riis. 3.13. Apoptootilise raku fagotsütoos makrofaagi poolt [Filchenkov AA, Stoika RS, 1999]. 1 - killustatud tuum; 2 - tsütoplasma fragmendid (apoptootilised kehad); 3 - apoptootilise raku fragmendid püütakse kinni makrofaagiga.
Apoptoosi ülesanne on kasutada raku fragmente seni, kuni nende sisu siseneb rakuvälisesse keskkonda ja põhjustab põletikulise protsessi. Apoptootilise rakusurma välised morfoloogilised ilmingud karüopüknoosi (tuuma kokkutõmbumine), karüorrheksi (tuuma lagunemine osadeks), raku kondenseerumise (kompressiooni) jne kujul on tuntud juba pikka aega ja alles hiljuti. on näidatud, et need on apoptoosi osalised ilmingud. Apoptoosi läbinud rakkude ümber põletikulist protsessi ei toimu.
Rakusurma apoptoosi tüübi järgi tuleks eristada nekroosist – teisest rakusurma vormist kehas. Nekroosi algatavad mittefüsioloogilised tegurid ja apoptoosi algatavad nii füsioloogilised kui ka mittefüsioloogilised. Erinevalt nekroosist ei esine apoptoosi mitte ainult patoloogiliselt muutunud kudedes, vaid ka normaalsetes kudedes.
Nekroos tekib siis, kui rakud puutuvad kokku äärmuslike teguritega ja seetõttu võib seda nimetada patoloogiliseks surmaks. Nekroosi korral saavad morfoloogilised muutused reaktsioonina surmavatele rakukahjustustele peaaegu alati alguse plasmamembraani kahjustusest, mida apoptoosiga ei esine.
Membraani purunemise tõttu satuvad rakuvälisest ruumist rakku veemolekulid ja ioonid ning põhjustavad struktuuride turset. Samal ajal põhjustab tsütoplasma sisu (sh lüsosomaalsete ensüümide) sattumine rakuvälisesse ruumi koekahjustusi ja väljendunud põletikulise protsessi arengut, mida apoptoosi ajal ei esine.
Lisaks surevad üksikud rakud apoptoosi ajal ja nende rühmad surevad välja nekroosi ajal. Rakkude hävitamine apoptoosiga põhjustab võrreldes nekroosiga minimaalse koekahjustuse. Nende protsesside vahel on muid erinevusi. Joonis 3.14 näitab skemaatiliselt kahte rakusurma vormi.
Riis. 3.14. Skemaatiline esitus rakusurma kahest vormist [Wyllle A. et al., 1998 järgi].
Nagu teisi füsioloogilisi protsesse, reguleerib apoptoosi suur hulk geene. Võtmeroll apoptoosiprogrammi käivitamisel kuulub p53 tugigeenile. Oma erilise tähtsuse tõttu nimetati p53 20. sajandi genoomiks. p53 säilitab geneetilise aparaadi stabiilsuse ja kontrollib rakutsüklit.
Tavaliselt täheldatakse DNA struktuuri kahjustuse või muude genotoksilise stressi vormide korral p53 kiiret aktivatsiooni. Selle valk blokeerib rakutsüklit G1 faasis kuni DNA dubleerimise ja mitoosini, käivitab ja osaleb DNA parandamise protsessides. See võimaldab rakul parandada kahjustatud DNA osa, mis takistab mutantsete rakkude ilmumist.
Tõsise korvamatu kahjustuse korral käivitab p53 apoptoosiprogrammi ja takistab seeläbi patoloogilist vohamist. Oluline on rõhutada, et p53-sõltuv apoptoos eemaldab kehast mitte ainult kahjustatud rakud, vaid ka need rakud, milles täheldatakse proliferatsiooni reguleerimata stimulatsiooni.
Kui p53 on muteerunud, inaktiveeritakse see ja lõpetab apoptootilise kaskaadi käivitamise, mis võimaldab kahjustatud DNA-ga rakkudel mitoosi ajal ellu jääda, mis omakorda viib kasvaja transformatsiooni läbinud rakkude ellujäämiseni (joonis 3.15).
Riis. 3.15. Onkogeenivastase p53 regulatiivne toime. Geenikahjustus loob tingimused rakkude ebanormaalseks proliferatsiooniks.
Eeldatakse, et neoplaasia esinemissageduse suurenemine vanusega on seotud mitte mutatsioonide kuhjumisega raku genoomis, vaid DNA parandamise süsteemi vanusega seotud häiretega.
Loomulikult peetakse apoptoosi tugevaks kasvajavastaseks kaitseks. Protsessi pärssimine hõlbustab oluliselt normaalse raku muundumist vähirakuks, kuna apoptoosivõimetutesse rakkudesse kogunevad kergesti mitmesugused mutatsioonid.
Vaatamata DNA kahjustustele jätkavad sellised mutantsed rakud aktiivset paljunemist. Kriitilise arvu mutatsioonide kuhjumine toob paratamatult kaasa neopastilise raku ilmumise ja pahaloomulise kasvaja moodustumise (joonis 3.16).
Riis. 3.16. Rakkude proliferatsiooni (P) ja apoptoosi (A) protsesside rikkumine onkogeneesi ajal [Filchenkov AA, Stoika RS, 1999].
Omandatud resistentsus apoptoosi suhtes on enamiku, kui mitte kõigi kasvajakloonide tunnus. Apoptoosi vältimine suurendab dramaatiliselt neoplastilise raku elujõulisust, muutes selle vähem tundlikuks kasvajavastaste immuunsustegurite ja ravitoimete suhtes. Kasvajarakud omandavad resistentsuse apoptoosi suhtes mitmel viisil.
Praeguseks on kindlaks tehtud, et surmaretseptori Fas ekspressiooni kadumine rakupinnal võib viia apoptoosi esilekutsumise nõrgenemiseni; apoptogeense signaali juhtivuse rikkumine mitokondritesse ja tsütokroom C mitokondriaalse membraani läbilaskvuse pärssimine; aktiveerimise blokeerimine ja/või täidetavate kaspaaside eluea järsk vähenemine.
Ilmselgelt on koos apoptoosi sisselülitavate valkudega ka valke, mis seda takistavad, ja nende kahe vahel valitseb õrn tasakaal. Apoptoosi soodustavad geenid kuuluvad supressorgeenide hulka (v.a p53, BAC, PML jne). Geenid, mis blokeerivad selle kaitsemehhanismi tööd - protoonkogeenidele (BCL1, BCL2 jne).
Viimased, kui need on aktiveeritud, neutraliseerivad apoptootilise aktiivsuse ja suurendavad järsult pidevalt vohavate mutantsete rakukloonide väljanägemist ja sellest tulenevalt ka nendest pahaloomuliste kasvajate hilisema arengu tõenäosust.
Arvatakse, et BCL ja p53 onkoproteiinide erinevate vormide arvu suhe määrab rakkude elu ja surma reostaadi. Sellega seoses tuleb märkida, et apoptoosimehhanismi olemasolu tõttu on põhimõtteliselt võimatu saavutada organismi surematust.
Aja jooksul tekib elundite rakkude, keha elutähtsate funktsioonide regulaatorite atroofia ja areneb hulk haigusi, mida ühendab üldnimetus -