Caratteristiche dei tipi di mutazioni. Mutazioni genetiche. Meccanismi molecolari della mutagenesi. Classificazione delle mutazioni genetiche. Il significato delle mutazioni genetiche per la vita di un organismo. Quali sono le cause delle mutazioni
1. Determinazione della variabilità. Classificazione delle sue forme.
La variabilità è una proprietà generale degli organismi viventi, che consiste nel cambiamento delle caratteristiche ereditarie durante l'ontogenesi (sviluppo individuale).
La variabilità degli organismi è divisa in due grandi tipologie:
1. fenotipico, che non influenza il genotipo e non è ereditario;
2. genotipico, che modifica il genotipo e quindi trasmesso per eredità.
La variabilità genotipica si divide in combinativa e mutazionale.
La variabilità mutazionale comprende mutazioni genomiche, cromosomiche e genetiche.
Le mutazioni genomiche si dividono in poliploidia e aneuploidia
Le mutazioni cromosomiche si dividono in delezioni, duplicazioni, inversioni, traslocazioni
2. Variabilità fenotipica. Norma di reazione dei tratti geneticamente determinati. Natura adattiva delle modifiche. Fenocopie.
La variabilità fenotipica (o modificazione non ereditaria) è un cambiamento nelle caratteristiche fenotipiche di un organismo sotto l'influenza di fattori ambientali, senza modificare il genotipo.
Ad esempio: il colore del pelo del coniglio himalayano dipende dalla temperatura del suo ambiente.
La norma di reazione è l’intervallo di variabilità entro il quale lo stesso genotipo è in grado di produrre fenotipi diversi.
1. ampia norma di reazione - quando le fluttuazioni di una caratteristica si verificano in un ampio intervallo (ad esempio: abbronzatura, quantità di latte).
2. norma di reazione ristretta - quando le fluttuazioni delle caratteristiche sono insignificanti (ad esempio: contenuto di grassi del latte).
3. una norma di reazione inequivocabile - quando il segno non cambia in nessuna condizione (ad esempio: gruppo sanguigno, colore degli occhi, forma degli occhi).
La natura adattiva delle modifiche risiede nel fatto che la variabilità delle modifiche consente al corpo di adattarsi alle mutevoli condizioni ambientali. Pertanto le modifiche sono sempre utili.
Se durante l'embriogenesi l'organismo è esposto a fattori sfavorevoli, possono verificarsi cambiamenti fenotipici che vanno oltre i normali limiti di reazione e non sono di natura adattiva; si chiamano morfosi dello sviluppo. Ad esempio, un bambino nasce senza arti o con il labbro leporino.
Le fenocopie sono morfosi dello sviluppo molto difficili da distinguere dai cambiamenti ereditari (malattie).
Ad esempio: se una donna incinta ha avuto la rosolia, potrebbe avere un bambino affetto da cataratta. Ma questa patologia può manifestarsi anche a seguito di una mutazione. Nel primo caso parliamo di fenocopia.
La diagnosi di “fenocopia” è importante per la prognosi futura, poiché con la fenocopia il materiale genetico non cambia, cioè rimane normale.
3. Variabilità combinatoria. L’importanza della variabilità combinatoria nel garantire la diversità genetica delle persone.
La variabilità combinativa è l’emergere nei discendenti di nuove combinazioni di geni che i loro genitori non avevano.
La variabilità combinativa è associata a:
con passaggio alla profase meiotica 1.
con divergenza indipendente dei cromosomi omologhi nell'anafase della meiosi 1.
con una combinazione casuale di gameti durante la fecondazione.
L'importanza della variabilità combinatoria: fornisce la diversità genetica degli individui all'interno di una specie, che è importante per la selezione naturale e l'evoluzione.
4. Variabilità mutazionale. Disposizioni fondamentali della teoria delle mutazioni.
Hugo de Vries, uno scienziato olandese, introdusse il termine “mutazione” nel 1901.
La mutazione è il fenomeno di cambiamenti intermittenti e improvvisi in un tratto ereditario.
Il processo in cui si verificano le mutazioni è chiamato mutagenesi e un organismo che acquisisce nuove caratteristiche nel processo di mutagenesi è chiamato mutante.
Disposizioni fondamentali della teoria delle mutazioni secondo Hugo de Vries.
1. le mutazioni si verificano improvvisamente senza alcuna transizione.
2. le forme risultanti sono abbastanza stabili.
3. le mutazioni sono cambiamenti qualitativi.
4. le mutazioni si verificano in direzioni diverse. possono essere sia benefici che dannosi.
5. Le stesse mutazioni possono verificarsi ripetutamente.
5. Classificazione delle mutazioni.
I. Per origine.
1. Mutazioni spontanee. Mutazioni spontanee o naturali si verificano in normali condizioni naturali.
2. Mutazioni indotte. Mutazioni indotte o artificiali si verificano quando il corpo è esposto a fattori mutageni.
UN. fisico (radiazioni ionizzanti, raggi UV, alta temperatura, ecc.)
B. prodotti chimici (sali di metalli pesanti, acido nitroso, radicali liberi, rifiuti domestici e industriali, medicinali).
II. Per luogo di origine.
UN. Le mutazioni somatiche si verificano nelle cellule somatiche e sono ereditate dai discendenti delle cellule in cui sono sorte. Non vengono trasmessi di generazione in generazione.
B. Le mutazioni generative si verificano nelle cellule germinali e vengono trasmesse di generazione in generazione.
III. Secondo la natura dei cambiamenti fenotipici.
1. Mutazioni morfologiche, caratterizzate da cambiamenti nella struttura di un organo o dell'organismo nel suo insieme.
2. Mutazioni fisiologiche, caratterizzate da cambiamenti nell'organo o nell'organismo nel suo insieme.
3. Mutazioni biochimiche associate a cambiamenti nella macromolecola.
IV. Per influenza sulla vitalità dell'organismo.
1. Mutazioni letali nel 100% dei casi portano alla morte dell'organismo a causa di difetti incompatibili con la vita.
2. Le mutazioni semi-letali portano alla morte nel 50-90% dei casi. Tipicamente, gli organismi con tali mutazioni non sopravvivono fino all’età riproduttiva.
3. Mutazioni condizionatamente letali, in alcune condizioni l'organismo muore, ma in altre condizioni sopravvive (galattosemia).
4. Le mutazioni benefiche aumentano la vitalità dell'organismo e vengono utilizzate nell'allevamento.
V. Secondo la natura dei cambiamenti nel materiale ereditario.
1. Mutazioni genetiche.
2. Mutazioni cromosomiche.
6. Mutazioni genetiche, definizione. Meccanismi di comparsa delle mutazioni genetiche spontanee.
Le mutazioni genetiche o mutazioni puntiformi sono mutazioni che si verificano nei geni a livello nucleotidico, in cui la struttura del gene cambia, la molecola dell'mRNA cambia, la sequenza degli aminoacidi nella proteina cambia e un tratto cambia nel corpo.
Tipi di mutazioni genetiche:
- missenso mutazioni: la sostituzione di 1 nucleotide in una tripletta con un altro porterà all'inclusione di un altro amminoacido nella catena polipeptidica della proteina, che normalmente non dovrebbe essere presente, e ciò porterà a cambiamenti nelle proprietà e nelle funzioni della proteina.
Esempio: sostituzione dell'acido glutammico con valina nella molecola dell'emoglobina.
CTT – acido glutammico, CAT – valina
Se tale mutazione si verifica nel gene che codifica per la catena β della proteina dell'emoglobina, nella catena β viene inclusa la valina invece dell'acido glutammico → come risultato di tale mutazione, le proprietà e le funzioni della proteina dell'emoglobina cambiano e HbS appare invece della normale HbA1c, a seguito della quale una persona sviluppa anemia falciforme (forma alterazioni dei globuli rossi).
- senza senso mutazioni: la sostituzione di 1 nucleotide in una tripletta con un altro porterà al fatto che la tripletta geneticamente significativa si trasformerà in un codone di stop, che porta alla cessazione della sintesi della catena polipeptidica della proteina. Esempio: UAC – tirosina. UAA – codone di stop.
Mutazioni con uno spostamento nel quadro di lettura delle informazioni ereditarie.
Se, a seguito di una mutazione genetica, appare una nuova caratteristica in un organismo (ad esempio la polidattilia), allora vengono chiamati neomorfi.
se, a seguito di una mutazione genetica, il corpo perde una caratteristica (ad esempio, nella PKU un enzima scompare), allora vengono chiamati amorfi.
- senso mutazioni: la sostituzione di un nucleotide in una tripletta porta alla comparsa di una tripletta sinonimo che codifica per la stessa proteina. Ciò è dovuto alla degenerazione del codice genetico. Ad esempio: CTT – glutammina CTT – glutammina.
Meccanismi di insorgenza delle mutazioni genetiche (sostituzione, inserzione, perdita).
Il DNA è costituito da 2 catene polinucleotidiche. Innanzitutto, si verifica un cambiamento nel primo filamento del DNA: questo è uno stato semi-mutazionale o "danno primario al DNA". Ogni secondo, in una cellula si verifica 1 danno primario al DNA.
Quando il danno si sposta al secondo filamento del DNA, dicono che è stata fissata una mutazione, cioè che si è verificata una “mutazione completa”.
Il danno primario al DNA si verifica quando i meccanismi di replicazione, trascrizione e crossover vengono interrotti
7. Frequenza delle mutazioni genetiche. Le mutazioni sono dirette e inverse, dominanti e recessive.
Negli esseri umani, la frequenza delle mutazioni = 1x10 –4 – 1x10 –7, ovvero, in media, il 20–30% dei gameti umani in ogni generazione sono mutanti.
Nella Drosophila la frequenza di mutazione = 1x10 –5, cioè 1 gamete su 100mila porta una mutazione genetica.
UN. La mutazione diretta (recessiva) è una mutazione di un gene da uno stato dominante a uno stato recessivo: A → a.
B. Una mutazione inversa (dominante) è una mutazione di un gene da uno stato recessivo a uno stato dominante: a → A.
Le mutazioni genetiche si verificano in tutti gli organismi; i geni mutano in direzioni diverse e a frequenze diverse. I geni che mutano raramente sono detti stabili, mentre i geni che mutano spesso sono detti mutabili.
8. La legge delle serie omologiche nella variabilità ereditaria N.I. Vavilov.
La mutazione avviene in una varietà di direzioni, ad es. accidentalmente. Tuttavia, questi incidenti sono soggetti a uno schema scoperto nel 1920. Vavilov. Ha formulato la legge delle serie omologhe nella variabilità ereditaria.
"Le specie e i generi geneticamente vicini sono caratterizzati da serie simili di variabilità ereditaria con tale regolarità che, conoscendo la serie di forme all'interno di una specie, si può prevedere l'esistenza di forme parallele in altre specie e generi."
Questa legge ci consente di prevedere la presenza di un certo tratto in individui di generi diversi della stessa famiglia. Pertanto, è stata prevista la presenza di lupino privo di alcaloidi in natura, perché nella famiglia delle leguminose esistono generi di fagioli, piselli e fagioli che non contengono alcaloidi.
In medicina, la legge di Vavilov consente l'uso di animali geneticamente vicini all'uomo come modelli genetici. Sono utilizzati per esperimenti per studiare le malattie genetiche. Ad esempio, si sta studiando la cataratta nei topi e nei cani; emofilia - nei cani, sordità congenita - nei topi, porcellini d'India, cani.
La legge di Vavilov ci consente di prevedere la comparsa di mutazioni indotte sconosciute alla scienza, che possono essere utilizzate nella selezione per creare forme vegetali preziose per l’uomo.
9. Barriere antimutazione dell'organismo.
- Accuratezza della replicazione del DNA. A volte si verificano errori durante la replicazione, quindi si attivano meccanismi di autocorrezione che mirano ad eliminare il nucleotide errato. L'enzima DNA polimerasi gioca un ruolo importante e il tasso di errore è ridotto di 10 volte (da 10 –5 a 10 –6).
- Degenerazione del codice genetico. Diverse triplette possono codificare 1 amminoacido, quindi in alcuni casi la sostituzione di 1 nucleotide in una tripletta non distorce l'informazione ereditaria. Ad esempio, CTT e CTC sono acido glutammico.
- Estrarre alcuni geni responsabili di importanti macromolecole: rRNA, tRNA, proteine istoniche, ad es. si formano molte copie di questi geni. Questi geni fanno parte di sequenze moderatamente ripetitive.
- Ridondanza del DNA– Il 99% è ridondante e il fattore mutageno rientra più spesso in questo 99% di sequenze senza senso.
- Accoppiamento cromosomico nell'insieme diploide. Nello stato eterozigote molte mutazioni dannose non compaiono.
- Abbattimento cellule germinali mutanti.
- Riparazione del DNA.
10. Riparazione del materiale genetico. .
La riparazione del DNA è la rimozione del danno primario dal DNA e la sua sostituzione con strutture normali.
Esistono due forme di riparazione: la luce e l'oscurità
A. Riparazione della luce (o fotoriattivazione enzimatica). Gli enzimi riparatori sono attivi solo in presenza di luce. Questa forma di riparazione ha lo scopo di rimuovere il danno primario al DNA causato dai raggi UV.
Sotto l'influenza dei raggi UV, vengono attivate le basi azotate pirimidiniche nel DNA, il che porta alla formazione di legami tra le basi azotate pirimidiniche che si trovano vicine nella stessa catena del DNA, cioè si formano dimeri pirimidinici. Molto spesso sorgono connessioni: T=T; T=C; C=C.
Normalmente non ci sono dimeri di pirimidina nel DNA. La loro formazione porta alla distorsione delle informazioni ereditarie e all'interruzione del normale corso di replicazione e trascrizione, che successivamente porta a mutazioni genetiche.
L'essenza della fotoriattivazione: nel nucleo è presente un enzima speciale (fotoriattivante) che è attivo solo in presenza di luce; questo enzima distrugge i dimeri di pirimidina, cioè rompe i legami che si sono formati tra le basi azotate di pirimidina sotto l'influenza di Raggi UV.
La riparazione oscura avviene al buio e alla luce, cioè l'attività degli enzimi non dipende dalla presenza di luce. Si divide in riparazione pre-replicativa e riparazione post-replicativa.
La riparazione pre-replicativa avviene prima della replicazione del DNA e molti enzimi sono coinvolti in questo processo:
o Endonucleasi
o Esonucleasi
o DNA polimerasi
o DNA ligasi
Fase 1. L'enzima endonucleasi trova l'area danneggiata e la taglia.
Fase 2. L'enzima esonucleasi rimuove l'area danneggiata dal DNA (escissione), determinando una lacuna.
Fase 3. L'enzima DNA polimerasi sintetizza la sezione mancante. La sintesi avviene secondo il principio di complementarità.
Fase 4. Gli enzimi ligasi collegano o cuciono la regione appena sintetizzata al filamento di DNA. In questo modo, il danno originale al DNA viene riparato.
Riparazione post-replicativa.
Diciamo che c'è un danno primario nel DNA.
Fase 1. Inizia il processo di replicazione del DNA. L'enzima DNA polimerasi sintetizza un nuovo filamento che è completamente complementare al vecchio filamento intatto.
Fase 2. L'enzima DNA polimerasi sintetizza un altro nuovo filamento, ma bypassa l'area in cui si trova il danno. Di conseguenza, si è formata una lacuna nel secondo nuovo filamento di DNA.
Fase 3. Al termine della replicazione, l'enzima DNA polimerasi sintetizza la sezione mancante complementare al nuovo filamento di DNA.
Fase 4. L'enzima ligasi collega quindi la sezione appena sintetizzata al filamento di DNA dove c'era un gap. Pertanto, il danno primario al DNA non si è trasferito su un altro nuovo filamento, ovvero la mutazione non è stata riparata.
Successivamente, il danno primario al DNA può essere eliminato durante la riparazione pre-replicativa.
11. Mutazioni associate ad alterata riparazione del DNA e loro ruolo nella patologia.
La capacità di riparazione negli organismi è stata sviluppata e consolidata durante l'evoluzione. Maggiore è l'attività degli enzimi riparatori, più stabile è il materiale ereditario. I geni corrispondenti sono responsabili degli enzimi di riparazione, quindi se si verifica una mutazione in questi geni, l'attività degli enzimi di riparazione diminuisce. In questo caso, una persona sviluppa gravi malattie ereditarie associate a una diminuzione dell'attività degli enzimi riparatori.
Negli esseri umani esistono più di 100 malattie di questo tipo, alcune delle quali:
Anemia di Fanconi– diminuzione del numero dei globuli rossi, perdita dell’udito, disturbi del sistema cardiovascolare, deformazione delle dita, microcefalia.
Sindrome di Bloom: basso peso alla nascita del neonato, crescita rallentata, maggiore suscettibilità alle infezioni virali, aumento del rischio di cancro. Un segno caratteristico: con una breve permanenza al sole, sulla pelle del viso appare una pigmentazione a forma di farfalla (dilatazione dei capillari sanguigni).
Xeroderma pigmentoso– compaiono ustioni sulla pelle provocate dalla luce, che presto degenerano in cancro della pelle (in questi pazienti il cancro si verifica 20.000 volte più spesso). I pazienti sono costretti a vivere sotto l’illuminazione artificiale.
L’incidenza della malattia è 1: 250.000 (Europa, USA) e 1: 40.000 (Giappone)
Due tipi di progeria– invecchiamento precoce del corpo.
12. Malattie genetiche, meccanismi del loro sviluppo, ereditarietà, frequenza di insorgenza.
Le malattie genetiche (o malattie molecolari) sono ampiamente rappresentate nell'uomo, ce ne sono più di 1000.
Un gruppo speciale tra questi sono i difetti metabolici congeniti. Queste malattie furono descritte per la prima volta da A. Garod nel 1902. I sintomi di queste malattie sono diversi, ma c'è sempre una violazione della trasformazione delle sostanze nel corpo. In questo caso alcune sostanze saranno in eccesso, altre in carenza. Ad esempio, una sostanza (A) entra nel corpo e viene ulteriormente convertita sotto l'azione degli enzimi in una sostanza (B). Successivamente la sostanza (B) dovrebbe trasformarsi in sostanza (C), ma ciò viene impedito da un blocco della mutazione
(), di conseguenza, la sostanza (C) scarseggerà e la sostanza (B) sarà in eccesso.
Esempi di alcune malattie causate da difetti metabolici congeniti.
PKU(fenilchetonuria, demenza congenita). La malattia genetica, ereditata con modalità autosomica recessiva, si verifica con una frequenza di 1:10.000. La fenilalanina è un amminoacido essenziale per la costruzione delle molecole proteiche e, inoltre, funge da precursore degli ormoni tiroidei (tiroxina), dell'adrenalina e della melanina. L'amminoacido fenilalanina nelle cellule del fegato deve essere convertito da un enzima (fenilalanina-4-idrossilasi) in tirosina. Se l'enzima responsabile di questa trasformazione è assente o la sua attività è ridotta, il contenuto di fenilalanina nel sangue aumenterà notevolmente e il contenuto di tirosina diminuirà. Un eccesso di fenilalanina nel sangue porta alla comparsa dei suoi derivati (fenilacetico, fenillattico, fenilpiruvico e altri acidi chetonici), che vengono escreti nelle urine e hanno anche un effetto tossico sulle cellule del sistema nervoso centrale, che porta alla demenza.
Con una diagnosi tempestiva e il passaggio del bambino a una dieta priva di fenilalanina, è possibile prevenire lo sviluppo della malattia.
L'albinismo è comune. La malattia genetica viene ereditata con modalità autosomica recessiva. Normalmente, l'aminoacido tirosina è coinvolto nella sintesi dei pigmenti tissutali. Se si verifica un blocco della mutazione, l'enzima è assente o la sua attività è ridotta, i pigmenti tissutali non vengono sintetizzati. In questi casi la pelle ha un colore bianco latte, i capelli sono molto chiari, a causa della mancanza di pigmento nella retina, i vasi sanguigni sono visibili, gli occhi hanno un colore rosa-rossastro e una maggiore sensibilità alla luce.
Alcapnonuria. La malattia genetica, ereditata con modalità autosomica recessiva, si manifesta con una frequenza di 3-5:1.000.000. La malattia è associata a una violazione della conversione dell'acido omogentisico, a seguito della quale questo acido si accumula nel corpo. Escreto nelle urine, questo acido porta allo sviluppo di malattie renali, inoltre, l'urina alcalinizzata con questa anomalia si scurisce rapidamente. La malattia si manifesta anche come colorazione del tessuto cartilagineo e l'artrite si sviluppa in età avanzata. Pertanto, la malattia è accompagnata da danni ai reni e alle articolazioni.
Malattie genetiche associate a disturbi del metabolismo dei carboidrati.
Galattosemia. La malattia genetica, ereditata con modalità autosomica recessiva, si manifesta con una frequenza di 1:35.000-40.000 bambini.
Il sangue di un neonato contiene il monosaccaride galattosio, che si forma durante la scissione del disaccaride del latte. lattosio per il glucosio e galattosio. Il galattosio non viene assorbito direttamente dall'organismo, deve essere convertito da un enzima speciale in una forma digeribile: glucosio-1-fosfato.
La malattia ereditaria galattosemia è causata da una disfunzione del gene che controlla la sintesi dell'enzima proteico che converte il galattosio in una forma digeribile. Nel sangue dei bambini malati ci sarà pochissimo di questo enzima e molto galattosio, determinato dall'analisi biochimica.
Se la diagnosi viene fatta nei primi giorni dopo la nascita del bambino, allora viene nutrito con formule che non contengono zucchero del latte e il bambino si sviluppa normalmente. Altrimenti, il bambino cresce con una mente debole.
Fibrosi cistica. La malattia genetica, ereditata con modalità autosomica recessiva, si manifesta con una frequenza di 1:2.000-2.500. La malattia è associata a una mutazione nel gene responsabile della proteina trasportatrice incorporata nella membrana plasmatica delle cellule. Questa proteina regola la permeabilità della membrana agli ioni Na e Ca. Se la permeabilità di questi ioni nelle cellule delle ghiandole esocrine è compromessa, le ghiandole iniziano a produrre una secrezione densa e viscosa che chiude i dotti delle ghiandole esocrine.
Esistono forme polmonari e intestinali di fibrosi cistica.
Sindrome di Marfan. La malattia genetica viene ereditata con modalità autosomica dominante. Associato a un disturbo nel metabolismo della proteina fibrillina nel tessuto connettivo, che si manifesta con un complesso di sintomi: dita a "ragno" (aracnodattilia), alta statura, sublussazione del cristallino, difetti cardiaci e vascolari, aumento del rilascio di adrenalina nel sangue, curvatura, petto infossato, arco alto del piede, debolezza dei legamenti e dei tendini, ecc. Fu descritta per la prima volta nel 1896 dal pediatra francese Antonio Marfan.
LEZIONE 10 Mutazioni strutturali dei cromosomi.
1. Mutazioni strutturali dei cromosomi (aberrazioni cromosomiche).
Si distinguono i seguenti tipi di aberrazioni cromosomiche.
– cancellazioni
– duplicazioni
– inversioni
– cromosomi ad anello
– traslocazioni
– trasposizioni
Con queste mutazioni, cambia la struttura dei cromosomi, cambia l'ordine dei geni nei cromosomi e cambia il dosaggio dei geni nel genotipo. Queste mutazioni si verificano in tutti gli organismi, sono:
Spontaneo (causato da un fattore di natura sconosciuta) e indotto (la natura del fattore che ha causato la mutazione è nota)
Somatico (che colpisce il materiale ereditario delle cellule somatiche) e generativo (cambiamenti nel materiale ereditario dei gameti)
Utile e dannoso (quest'ultimo è molto più comune)
Bilanciato (il sistema genotipico non cambia, il che significa che il fenotipo non cambia) e sbilanciato (cambia il sistema genotipico, il che significa che cambia anche il fenotipo)
Se una mutazione colpisce due cromosomi si parla di riarrangiamenti intercromosomici.
Se la mutazione interessa il cromosoma 1 si parla di riarrangiamenti intracromosomici.
2. Meccanismi di insorgenza delle mutazioni strutturali dei cromosomi.
L’ipotesi “disconnessione-connessione”. Si ritiene che si verifichino rotture in uno o più cromosomi. Si formano sezioni cromosomiche che poi vengono collegate, ma in una sequenza diversa. Se la rottura avviene prima della replicazione del DNA, in questo processo sono coinvolti 2 cromatidi: questi lo sono isocromatidico spacco Se si verifica una rottura dopo la replicazione del DNA, nel processo è coinvolto 1 cromatide: questo cromatide spacco
La seconda ipotesi: un processo simile al crossover avviene tra cromosomi non omologhi, cioè non omologa i cromosomi si scambiano sezioni.
3. Delezioni, loro essenza, forme, effetto fenotipico. Pseudodominanza..
La delezione (carenza) è la perdita di una sezione di un cromosoma.
Potrebbe verificarsi una rottura nel cromosoma e perderà la regione terminale, che verrà distrutta dagli enzimi (carenza)
si possono verificare due rotture del cromosoma con la perdita della regione centrale, che verrà anch'essa distrutta dagli enzimi (delezione interstiziale).
Nello stato omozigote le delezioni sono sempre letali; nello stato eterozigote si manifestano come difetti multipli dello sviluppo.
Rilevamento dell'eliminazione:
Colorazione differenziale dei cromosomi
Secondo la forma dell'ansa, che si forma durante la coniugazione dei cromosomi omologhi nella profase della meiosi 1. L'ansa si verifica su un cromosoma normale.
La delezione è stata studiata per la prima volta nella mosca della Drosophila, con conseguente perdita di una sezione del cromosoma X. Nello stato omozigote questa mutazione è letale, mentre nello stato eterozigote si manifesta fenotipicamente come una tacca sull'ala (mutazione Notch). Analizzando questa mutazione, è stato identificato un fenomeno speciale, chiamato pseudo-dominanza. In questo caso, l'allele recessivo si manifesta fenotipicamente, poiché la regione del cromosoma con l'allele dominante viene persa a causa della delezione.
Negli esseri umani, le delezioni si verificano più spesso nei cromosomi da 1 a 18. Ad esempio, una delezione del braccio corto del quinto cromosoma in uno stato eterozigote si manifesta fenotipicamente come sindrome "cry the cat". Un bambino nasce con un gran numero di patologie, vive da 5 giorni a un mese (molto raramente fino a 10 anni), il suo pianto ricorda il miagolio acuto di un gatto.
Una delezione interstiziale può verificarsi sul cromosoma 21 o 22 delle cellule staminali emopoietiche. Nello stato eterozigote si manifesta fenotipicamente come anemia perniciosa.
4. Duplicazioni, inversioni, cromature di anelli. Meccanismo di accadimento. Manifestazione fenotipica.
Duplicazione– raddoppio di una sezione di un cromosoma (questa sezione può essere ripetuta più volte). Le duplicazioni possono essere dirette o inverse.
Con queste mutazioni aumenta la dose di geni nel genotipo e nello stato omozigote queste mutazioni sono letali. Nello stato eterozigote si manifestano con molteplici difetti dello sviluppo. Tuttavia, queste mutazioni potrebbero aver avuto un ruolo durante l’evoluzione. Le famiglie dei geni dell'emoglobina potrebbero essersi formate in questo modo.
Forse sequenze ripetute di nucleotidi di DNA sono apparse come risultato di duplicazioni.
Rilevamento delle duplicazioni:
Figura di un cappio nella profase della meiosi 1. Il cappio nasce su un cromosoma mutato.
Inversione – strappare una sezione di un cromosoma, ruotarlo di 180° e attaccarlo al vecchio posto. Durante le inversioni, la dose di geni non cambia, ma cambia l'ordine dei geni nel cromosoma, ad es. cambia il gruppo frizione. Non ci sono inversioni finali.
Nello stato omozigote le inversioni sono letali; nello stato eterozigote si manifestano come molteplici difetti dello sviluppo.
Rilevamento delle inversioni:
Colorazione differenziale.
Figura sotto forma di due anelli opposti nella profase della meiosi 1.
Esistono 2 tipi di inversioni:
inversione paracentrica, che non influisce sul centromero, perché le rotture si verificano all'interno di un braccio cromosomico
inversione pericentrica, che colpisce il centromero, perché le rotture si verificano su entrambi i lati del centromero.
Con l'inversione pericentrica, la configurazione del cromosoma può cambiare (se le estremità delle sezioni ruotate non sono simmetriche). E questo rende impossibile la successiva coniugazione.
La manifestazione fenotipica delle inversioni è la più lieve rispetto ad altre aberrazioni cromosomiche. Se gli omozigoti recessivi muoiono, gli eterozigoti molto spesso sperimentano l'infertilità.
Cromosomi ad anello. Normalmente, nel cariotipo umano non ci sono cromosomi ad anello. Possono comparire quando il corpo è esposto a fattori mutageni, in particolare alle radiazioni radioattive.
In questo caso, si verificano 2 rotture nel cromosoma e la sezione risultante si chiude in un anello. Se un cromosoma ad anello contiene un centromero, si forma un anello centrico. Se non c'è il centromero si forma un anello acentrico che viene distrutto dagli enzimi e non viene ereditato.
I cromosomi ad anello vengono rilevati mediante cariotipo.
Nello stato omozigote queste mutazioni sono letali, mentre nello stato eterozigote appaiono fenotipicamente come delezioni.
I cromosomi ad anello sono marcatori di esposizione alle radiazioni. Maggiore è la dose di radiazioni, maggiore è il numero di cromosomi ad anello e peggiore è la prognosi.
5. Le traslocazioni, la loro essenza. Traslocazioni reciproche, loro caratteristiche e significato medico. Traslocazioni Robertsoniane e loro ruolo nella patologia ereditaria.
La traslocazione è il movimento di una sezione di un cromosoma. Esistono traslocazioni mutue (reciproche) e non reciproche (trasposizione).
Le traslocazioni reciproche si verificano quando due cromosomi non omologhi si scambiano le loro sezioni.
Un gruppo speciale di traslocazioni sono le traslocazioni robertsoniane (fusioni centriche). I cromosomi acrocentrici sono colpiti: perdono i bracci corti e i bracci lunghi sono collegati.
La causa del 4-5% dei casi di nascita di un bambino nato è la traslocazione robertsoniana. In questo caso il braccio lungo del cromosoma 21 si sposta su uno dei cromosomi del gruppo D (13, 14, 15, spesso è coinvolto il cromosoma 14).
Tipi di uova sperma zigote Conseguenze
14 + 14, 21 14,14,21 monosomia 21 (letale)
14/21,21 + 14, 21 14/21,21,14,21 trisomia 21 (in basso)
21 + 14, 21 21,14,21, monosomia 14 (letale)
14,14/21 + 14, 21 14,14/21,14,21 trisomia 14 (letale)
14/21 + 14, 21 14/21,14,21 fenotipicamente sano
Come possiamo vedere, una donna con una traslocazione robertsoniana può dare alla luce un bambino sano.
La perdita delle braccia corte non influisce su nulla, poiché le zone che formano i nucleoli si trovano lì e si trovano anche in altri cromosomi.
Un paziente con una forma di traslocazione della sindrome di Down ha 46 cromosomi nelle sue cellule. L'ovaio dopo la traslocazione avrà 45 cromosomi. Tuttavia, con una mutazione equilibrata, la donna avrà 45 cromosomi.
Rilevamento delle traslocazioni:
Colorazione differenziale.
Figura di una croce nella profase della meiosi 1.
6. Trasposizioni. Elementi genetici mobili. Meccanismi di movimento attraverso il genoma e significato.
Se le traslocazioni non sono reciproche, allora si parla di trasposizione.
Un gruppo speciale di trasposoni sono gli Elementi Genetici Mobili (MGE), o geni saltatori, che si trovano in tutti gli organismi. Nella mosca della Drosophila costituiscono il 5% del genoma. Negli esseri umani, le MGE sono raggruppate nella famiglia ALU.
Le MGE sono costituite da 300-400 nucleotidi, ripetuti 300mila volte nel genoma umano.
Alle estremità dell'MGE ci sono ripetizioni nucleotidiche costituite da 50-100 nucleotidi. Le ripetizioni possono essere in avanti o all'indietro. Le ripetizioni nucleotidiche sembrano influenzare il movimento MGE.
Esistono due opzioni per il movimento dell'MGE nel genoma.
1. utilizzando il processo di trascrizione inversa. Ciò richiede l'enzima trascrittasi inversa (revertasi). Questa opzione avviene in più fasi:
sul DNA, l'enzima RNA polimerasi (un altro nome è trascrittasi) sintetizza l'mRNA,
Sull'mRNA, l'enzima trascrittasi inversa sintetizza un filamento di DNA,
L'enzima DNA polimerasi assicura la sintesi del secondo filamento di DNA,
il frammento sintetizzato si chiude ad anello,
l'anello del DNA è inserito in un altro cromosoma o in un'altra posizione sullo stesso cromosoma.
2. utilizzando l'enzima trasposasi, che taglia la MGE e la trasferisce su un altro cromosoma o in un altro punto dello stesso cromosoma
Durante l'evoluzione, MGE ha svolto un ruolo positivo, perché hanno effettuato il trasferimento di informazioni genetiche da una specie di organismi ad altre. Un ruolo importante in questo è stato svolto dai retrovirus, che contengono RNA come materiale ereditario e contengono anche trascrittasi inversa.
Le MGE si muovono attraverso il genoma molto raramente, un movimento ogni centinaia di migliaia di eventi nella cellula (frequenza di movimento 1 x 10–5).
In ciascun organismo specifico, le MGE non svolgono un ruolo positivo, perché muovendosi attraverso il genoma, modificano il funzionamento dei geni e causano mutazioni genetiche e cromosomiche.
7. Mutagenesi indotta. Fattori mutageni fisici, chimici e biologici.
Le mutazioni indotte si verificano quando agiscono sull'organismo fattori mutageni, che si dividono in 3 gruppi:
Fisico (UVL, raggi X e radiazioni, campi elettromagnetici, alte temperature).
Pertanto, le radiazioni ionizzanti possono agire direttamente sulle molecole di DNA e RNA, provocando in esse danni (mutazioni genetiche). L'impatto indiretto di questo
il mutageno sull'apparato ereditario delle cellule consiste nella formazione di sostanze genotossiche (H 2 O 2, OH -, O 2 -,).
Fattori chimici mutageni. Esistono oltre 2 milioni di sostanze chimiche che possono causare mutazioni. Si tratta di sali di metalli pesanti, analoghi chimici di basi azotate (5-bromuracile), composti alchilanti (CH 3, C 2 H 5).
8. Mutazioni da radiazioni. Pericolo genetico di inquinamento ambientale.
Le mutazioni da radiazioni sono mutazioni causate dalle radiazioni. Nel 1927, il genetista americano Heinrich Mehler dimostrò per primo che l'irradiazione con raggi X porta ad un aumento significativo della frequenza delle mutazioni nella Drosophila. Questo lavoro ha segnato l'inizio di una nuova direzione nella biologia: la genetica delle radiazioni. Grazie a numerosi lavori svolti negli ultimi decenni, oggi sappiamo che quando le particelle elementari (quanti, elettroni, protoni e neutroni) entrano nel nucleo, le molecole d'acqua vengono ionizzate con formazione di radicali liberi (OH -, O 2 -). Possedendo una grande attività chimica, causano rotture del DNA, danni ai nucleotidi o la loro distruzione; tutto ciò porta al verificarsi di mutazioni.
Poiché l'uomo è un sistema aperto, nel corpo umano possono entrare vari fattori di inquinamento ambientale. Molti di questi fattori possono modificare o danneggiare il materiale ereditario delle cellule viventi. Le conseguenze di questi fattori sono così gravi che l’umanità non può ignorare l’inquinamento ambientale.
9. Mutagenesi e cancerogenesi.
La teoria della mutazione del cancro fu proposta per la prima volta da Hugo De Vries nel 1901. Al giorno d'oggi, ci sono molte teorie sulla cancerogenesi.
Uno di questi è la teoria genetica della cancerogenesi. È noto che il genoma umano contiene più di 60 oncogeni in grado di regolare la divisione cellulare. Sono in uno stato inattivo sotto forma di proto-oncogeni. Sotto l'influenza di vari fattori mutageni, i proto-oncogeni si attivano e diventano oncogeni, che causano un'intensa proliferazione cellulare e lo sviluppo di tumori.
LEZIONE 11 Mutazioni del numero dei cromosomi. Aploidia, poliploidia,
Aneuploidia.
1. L'essenza delle mutazioni del numero cromosomico, cause e meccanismi di insorgenza.
Ogni tipo di organismo è caratterizzato dal proprio cariotipo. La costanza del cariotipo per un certo numero di generazioni viene mantenuta attraverso i processi di mitosi e meiosi. A volte durante la mitosi o la meiosi la segregazione dei cromosomi viene interrotta, dando origine a cellule con un numero alterato di cromosomi. Nelle cellule, il numero di interi set di cromosomi aploidi può cambiare, nel qual caso mutazioni come:
Aploidia – singolo set di cromosomi (n)
Poliploidia – aumento del numero di cromosomi che è multiplo del corredo aploide (3n, 4n, ecc.)
L'aneuploidia è un cambiamento nel numero dei singoli cromosomi (46 +1).
L'insieme dei cromosomi può cambiare sia nelle cellule somatiche che nelle cellule germinali.
Cause dei disturbi della divergenza cromosomica:
aumento della viscosità citoplasmatica
cambiamento nella polarità delle cellule
disfunzione del fuso.
Tutti questi motivi portano al cosiddetto fenomeno del “ritardo anafase”.
Ciò significa che durante l'anafase della mitosi o della meiosi, i cromosomi sono distribuiti in modo non uniforme, cioè alcuni cromosomi o gruppi di cromosomi non tengono il passo con il resto dei cromosomi e vengono persi in una delle cellule figlie.
2. Aploidia, natura dei cambiamenti del cariotipo, prevalenza, manifestazione fenotipica.
L'aploidia è una riduzione del numero di cromosomi nelle cellule di un organismo ad aploidi. Nelle cellule, il numero di cromosomi e la dose di geni diminuiscono drasticamente, cioè il sistema genotipico cambia, il che significa che cambia anche il fenotipo.
Se da quanto sopra è diventato chiaro cosa fanno i geni, allora dovrebbe anche essere chiaro che i cambiamenti nella struttura di un gene, la sequenza dei nucleotidi, possono portare a cambiamenti nella proteina codificata da questo gene. I cambiamenti nella struttura di un gene sono chiamati mutazioni. Questi cambiamenti nella struttura del gene possono verificarsi per una serie di ragioni, che vanno da errori casuali durante la duplicazione del DNA all'effetto sul gene delle radiazioni ionizzanti o di speciali sostanze chimiche chiamate mutageni. Il primo tipo di cambiamenti porta alle cosiddette mutazioni spontanee e il secondo a mutazioni indotte. Le mutazioni genetiche possono verificarsi nelle cellule germinali, quindi verranno trasmesse alla generazione successiva e alcune di esse porteranno allo sviluppo di una malattia ereditaria. Le mutazioni nei geni si verificano anche nelle cellule somatiche. In questo caso, verranno ereditati solo in un clone specifico di cellule originate dalla cellula mutante. È noto che le mutazioni nei geni delle cellule somatiche possono in alcuni casi causare il cancro.
Tipi di mutazioni genetiche
Uno dei tipi più comuni di mutazioni è la sostituzione di una coppia di basi azotate. Tale sostituzione potrebbe non avere conseguenze sulla struttura della catena polipeptidica codificata dal gene a causa della degenerazione del codice genetico. La sostituzione della terza base azotata in una tripletta non avrà quasi mai conseguenze. Tali mutazioni sono chiamate sostituzioni silenti. Allo stesso tempo, le sostituzioni di singoli nucleotidi possono causare la sostituzione di un amminoacido con un altro a causa di un cambiamento nel codice genetico della tripletta mutata.
Un singolo cambiamento di base nucleotidica in una tripletta può trasformarlo in un codone di stop. Poiché questi codoni dell'mRNA bloccano la traduzione della catena polipeptidica, la catena polipeptidica sintetizzata risulta accorciata rispetto alla catena normale. Le mutazioni che causano la formazione di un codone di stop sono chiamate mutazioni senza senso.
Come risultato di una mutazione senza senso, in cui A-T viene sostituito da G-C in una molecola di DNA, la sintesi nella catena polipeptidica si ferma al codone di stop.
Una sostituzione di un singolo nucleotide in un codone di stop posizionato normalmente, al contrario, può renderlo significativo, e quindi l'mRNA mutante, e quindi il polipeptide mutante, risultano essere più lunghi di quelli normali.
La classe successiva di mutazioni molecolari sono le delezioni (perdite) o le inserzioni (inserzioni) di nucleotidi. Quando una tripletta di nucleotidi viene cancellata o inserita, se questa tripletta sta codificando, un certo amminoacido scompare nel polipeptide oppure appare un nuovo amminoacido. Se però, a seguito di una delezione o inserzione, viene inserito o cancellato un numero di nucleotidi non multiplo di tre, allora il significato per tutti gli altri a seguito dell'inserimento o della cancellazione dei codoni della molecola di mRNA cambia o è perduto. Tali mutazioni sono chiamate mutazioni frameshift. Spesso portano alla formazione di un codone di stop nella sequenza nucleotidica dell'mRNA dopo l'inserimento o la delezione.
La conversione genetica è il trasferimento diretto di un frammento di un allele a un altro allele o di un frammento di uno pseudogene a un gene. Poiché in uno pseudogene sono presenti numerose mutazioni, tale trasferimento sconvolge la struttura di un gene normale e può essere considerato una mutazione. Per effettuare la conversione genetica tra uno pseudogene e un gene, è necessario il loro accoppiamento e il successivo crossover atipico, in cui si verificano rotture nei filamenti di DNA.
Recentemente è stato scoperto un tipo di mutazione nuovo e del tutto inaspettato, che si manifesta con un aumento del numero di ripetizioni (il più delle volte trinucleotide), ma casi di aumento del numero di ripetizioni costituite da 5 e anche 12 nucleotidi, localizzati entrambi Sono stati descritti anche esoni di geni e introni o anche regioni di geni non tradotte. Queste mutazioni sono chiamate dinamiche o instabili. La maggior parte delle malattie causate da mutazioni associate all'espansione della zona ripetuta sono malattie neurologiche ereditarie. Queste sono la corea di Huntington, l'atrofia muscolare spinale e bulbare, l'atassia spinocerebellare, la distrofia miotonica, l'atassia di Friedreich.
Il meccanismo per espandere la zona di ripetizione non è completamente compreso. In una popolazione, gli individui sani tipicamente mostrano alcune variazioni nel numero di ripetizioni nucleotidiche trovate in geni diversi. Il numero di ripetizioni nucleotidiche viene ereditato sia attraverso le generazioni che durante la divisione cellulare somatica. Tuttavia, dopo che il numero di ripetizioni, che varia per i diversi geni, supera una certa soglia critica, che varia anche per i diversi geni, di solito diventano instabili e possono aumentare di dimensioni durante la meiosi o nelle prime divisioni dell'uovo fecondato.
Effetti della mutazione genetica
La maggior parte delle malattie autosomiche recessive derivano dalla perdita di funzione del gene mutante corrispondente. Ciò si manifesta con una forte diminuzione dell'attività enzimatica (il più delle volte), che può essere dovuta a una diminuzione della loro sintesi o della loro stabilità. Nel caso in cui la funzione della proteina corrispondente sia completamente assente, la mutazione genetica con questo effetto viene chiamata allele nullo. La stessa mutazione può manifestarsi in modo diverso in individui diversi, indipendentemente dal livello a cui vengono valutati i suoi effetti: molecolare, biochimico o fenotipico. Le ragioni di queste differenze potrebbero risiedere nell'influenza delle mutazioni di altri geni sulla manifestazione, nonché in ragioni ambientali esterne, se intese in modo sufficientemente ampio.
Tra le mutazioni con perdita di funzione, è consuetudine distinguere le mutazioni negative dominanti. Questi includono mutazioni che non solo portano a una diminuzione o perdita della funzione del proprio prodotto, ma interrompono anche la funzione dell'allele normale corrispondente. Molto spesso, manifestazioni di mutazioni negative dominanti si riscontrano in proteine costituite da due o più catene polipeptidiche, come i collageni.
Era naturale aspettarsi che con la replicazione del DNA che avviene durante ogni divisione cellulare si verificassero numerose mutazioni molecolari. Tuttavia, in realtà non è così, poiché la riparazione dei danni al DNA avviene nelle cellule. È noto che diverse dozzine di enzimi sono coinvolti in questo processo. Riconoscono la base modificata, la rimuovono tagliando il filamento di DNA e la sostituiscono con la base corretta utilizzando il filamento di DNA complementare e intatto.
Il riconoscimento della base modificata nella catena del DNA da parte degli enzimi riparatori avviene a causa del fatto che il corretto accoppiamento del nucleotide modificato con la base complementare del secondo filamento di DNA viene interrotto. Esistono anche meccanismi per riparare altri tipi di danni al DNA. Si ritiene che oltre il 99% di tutte le nuove mutazioni molecolari vengano normalmente riparate. Se, tuttavia, si verificano mutazioni nei geni che controllano la sintesi degli enzimi di riparazione, la frequenza delle mutazioni spontanee e indotte aumenta notevolmente e ciò aumenta il rischio di sviluppare vari tumori.
I cambiamenti nella struttura di un gene o di una sequenza nucleotidica possono portare a cambiamenti nella proteina codificata da questo gene. I cambiamenti nella struttura di un gene sono chiamati mutazioni. Le mutazioni possono verificarsi per una serie di ragioni, che vanno da errori casuali durante la duplicazione del DNA all'effetto delle radiazioni ionizzanti o di speciali sostanze chimiche chiamate mutageni su un gene.
Le mutazioni possono essere classificate in base alla natura del cambiamento nella sequenza nucleotidica: delezioni, inserzioni, sostituzioni, ecc., O alla natura dei cambiamenti durante la biosintesi proteica: mutazioni missenso, non senso frameshift, ecc.
Esistono anche mutazioni stabili e dinamiche.
L'effetto fenotipico delle mutazioni può essere la perdita di funzione o l'acquisizione di una nuova funzione.
La maggior parte delle nuove mutazioni vengono corrette dagli enzimi riparatori del DNA.
Malattie monogeniche
Nelle cellule somatiche degli organi e dei tessuti umani, ciascun gene è rappresentato da due copie (ciascuna copia è chiamata allele). Il numero totale di geni è di circa 30.000 (il numero esatto di geni nel genoma umano è ancora sconosciuto).
Fenotipo
A livello dell'organismo, i geni mutanti modificano il fenotipo di un individuo.
Per fenotipo si intende la somma di tutte le caratteristiche esterne di una persona, e quando parliamo di caratteristiche esterne intendiamo non solo caratteristiche esterne vere e proprie, come l'altezza o il colore degli occhi, ma anche varie caratteristiche fisiologiche e biochimiche che possono cambiare di conseguenza dei geni d'azione.
I tratti fenotipici di cui si occupa la genetica medica sono le malattie ereditarie e i sintomi delle malattie ereditarie. È abbastanza ovvio che esiste una distanza enorme tra i sintomi di una malattia ereditaria, come ad esempio l'assenza di un orecchio, convulsioni, ritardo mentale, cisti renali e un cambiamento in una proteina a seguito di una mutazione in una proteina. particolare gene.
Una proteina mutante, il prodotto di un gene mutante, deve in qualche modo interagire con centinaia o addirittura migliaia di altre proteine codificate da altri geni per poter eventualmente modificare un tratto normale o patologico. Inoltre, i prodotti dei geni coinvolti nella formazione di qualsiasi tratto fenotipico possono interagire con fattori ambientali ed essere modificati sotto la loro influenza. Il fenotipo, a differenza del genotipo, può cambiare nel corso della vita, mentre il genotipo rimane costante. La prova più evidente di ciò è la nostra stessa ontogenesi. Durante la nostra vita, cambiamo esternamente man mano che invecchiamo, ma il nostro genotipo no. Dietro lo stesso fenotipo possono esserci genotipi diversi, e, al contrario, a parità di genotipo i fenotipi possono differire. Quest'ultima affermazione è supportata dai risultati degli studi sui gemelli monozigoti. I loro genotipi sono identici, ma fenotipicamente possono differire nel peso corporeo, nell'altezza, nel comportamento e in altre caratteristiche. Allo stesso tempo, quando si tratta di malattie ereditarie monogeniche, vediamo che solitamente l'azione di un gene mutante non è nascosta da numerose interazioni del suo prodotto patologico con i prodotti di altri geni o con fattori ambientali.
Quasi ogni cambiamento nella struttura o nel numero dei cromosomi, in cui la cellula conserva la capacità di riprodursi, provoca un cambiamento ereditario nelle caratteristiche dell'organismo. Secondo la natura del cambiamento del genoma, ad es. si distinguono insiemi di geni contenuti in un insieme aploide di cromosomi, mutazioni geniche, cromosomiche e genomiche. genetica cromosomica mutante ereditaria
Mutazioni genetiche sono cambiamenti molecolari nella struttura del DNA che non sono visibili al microscopio ottico. Le mutazioni genetiche includono qualsiasi cambiamento nella struttura molecolare del DNA, indipendentemente dalla loro posizione e dall'effetto sulla vitalità. Alcune mutazioni non hanno alcun effetto sulla struttura o sulla funzione della proteina corrispondente. Un'altra (grande) parte delle mutazioni genetiche porta alla sintesi di una proteina difettosa che non è in grado di svolgere la sua funzione intrinseca.
In base al tipo di cambiamenti molecolari si distinguono:
Cancellazioni (dal latino deletio - distruzione), cioè perdita di un segmento di DNA da un nucleotide a un gene;
Duplicazioni (dal latino duplicatio raddoppio), cioè duplicazione o riduplicazione di un segmento di DNA da un nucleotide a interi geni;
Inversioni (dal latino inversio - inversione), ad es. una rotazione di 180 gradi di un segmento di DNA di dimensioni variabili da due nucleotidi a un frammento comprendente diversi geni;
Inserzioni (dal latino insertio - allegato), cioè inserimento di frammenti di DNA di dimensioni variabili da un nucleotide a un intero gene.
Sono le mutazioni genetiche che causano lo sviluppo della maggior parte delle forme ereditarie di patologia. Le malattie causate da tali mutazioni sono chiamate malattie genetiche o monogeniche, cioè malattie il cui sviluppo è determinato dalla mutazione di un gene.
Gli effetti delle mutazioni genetiche sono estremamente vari. La maggior parte di essi non appare fenotipicamente perché sono recessivi. Questo è molto importante per l'esistenza della specie, poiché la maggior parte delle nuove mutazioni che si verificano sono dannose. Tuttavia, la loro natura recessiva consente loro di persistere a lungo negli individui della specie in uno stato eterozigote senza danni al corpo e di manifestarsi in futuro durante la transizione verso uno stato omozigote.
Attualmente esistono più di 4.500 malattie monogeniche. Le più comuni sono: fibrosi cistica, fenilchetonuria, miopatie di Duchenne-Becker e una serie di altre malattie. Clinicamente si manifestano come segni di disturbi metabolici (metabolismo) nel corpo.
Allo stesso tempo, ci sono numerosi casi in cui il cambiamento di una sola base in un determinato gene ha un effetto notevole sul fenotipo. Un esempio è l’anomalia genetica dell’anemia falciforme. L'allele recessivo, che nello stato omozigote provoca questa malattia ereditaria, si esprime mediante la sostituzione di un solo residuo aminoacidico nella catena B della molecola di emoglobina (acido glutammico? ?> valina). i globuli rossi del sangue con tale emoglobina si deformano (da arrotondati diventano a forma di falce) e collassano rapidamente. Allo stesso tempo si sviluppa un'anemia acuta e si osserva una diminuzione della quantità di ossigeno trasportato dal sangue. L'anemia provoca debolezza fisica , disturbi nel funzionamento del cuore e dei reni e possono portare a morte prematura nelle persone omozigoti per l'allele mutante.
Mutazioni cromosomiche sono le cause delle malattie cromosomiche.
Le mutazioni cromosomiche sono cambiamenti strutturali dei singoli cromosomi, solitamente visibili al microscopio ottico. Una mutazione cromosomica coinvolge un gran numero (da decine a diverse centinaia) di geni, il che porta a un cambiamento nel normale insieme diploide. Sebbene le aberrazioni cromosomiche generalmente non modifichino la sequenza del DNA di geni specifici, i cambiamenti nel numero di copie dei geni nel genoma portano a uno squilibrio genetico dovuto alla mancanza o all'eccesso di materiale genetico. Esistono due grandi gruppi di mutazioni cromosomiche: intracromosomiche e intercromosomiche (vedi Fig. 2).
Le mutazioni intracromosomiche sono aberrazioni all'interno di un cromosoma (vedi Fig. 3). Questi includono:
Le delezioni sono la perdita di una delle sezioni cromosomiche, interne o terminali. Ciò può causare un'interruzione dell'embriogenesi e la formazione di molteplici anomalie dello sviluppo (ad esempio, una delezione nella regione del braccio corto del 5o cromosoma, designato 5p-, porta al sottosviluppo della laringe, difetti cardiaci, ritardo mentale. Questo complesso di sintomi è noto come sindrome del “grido del gatto”, perché nei bambini malati, a causa di un'anomalia della laringe, il pianto somiglia al miagolio del gatto);
Inversioni. Come risultato della rottura di due punti del cromosoma, il frammento risultante viene inserito nella sua posizione originale dopo una rotazione di 180 gradi. Di conseguenza, viene interrotto solo l'ordine dei geni;
Le duplicazioni sono il raddoppio (o la moltiplicazione) di qualsiasi parte di un cromosoma (ad esempio, la trisomia sul braccio corto del cromosoma 9 provoca molteplici difetti, tra cui microcefalia, ritardo dello sviluppo fisico, mentale e intellettuale).
Riso. 2.
Le mutazioni intercromosomiche, o mutazioni di riarrangiamento, sono lo scambio di frammenti tra cromosomi non omologhi. Tali mutazioni sono chiamate traslocazioni (dal latino trans - per, attraverso e locus - luogo). Questo:
Traslocazione reciproca: due cromosomi si scambiano i loro frammenti;
Traslocazione non reciproca: un frammento di un cromosoma viene trasportato su un altro;
? La fusione “centrica” (traslocazione robertsoniana) è l'unione di due cromosomi acrocentrici nella regione dei loro centromeri con la perdita dei bracci corti.
Quando i cromatidi vengono interrotti trasversalmente attraverso i centromeri, i cromatidi “sorelli” diventano bracci “specchio” di due diversi cromosomi contenenti gli stessi insiemi di geni. Tali cromosomi sono chiamati isocromosomi.
Riso. 3.
Le traslocazioni e le inversioni, che sono riarrangiamenti cromosomici equilibrati, non hanno manifestazioni fenotipiche, ma come risultato della segregazione dei cromosomi riorganizzati nella meiosi, possono formare gameti sbilanciati, che porteranno alla nascita di prole con anomalie cromosomiche.
Mutazioni genomiche, come quelli cromosomici, sono le cause delle malattie cromosomiche.
Le mutazioni genomiche includono aneuploidie e cambiamenti nella ploidia di cromosomi strutturalmente invariati. Le mutazioni genomiche vengono rilevate mediante metodi citogenetici.
L'aneuploidia è una variazione (diminuzione - monosomia, aumento - trisomia) del numero di cromosomi in un corredo diploide, non un multiplo di quello aploide (2n+1, 2n-1, ecc.).
La poliploidia è un aumento del numero di corredi cromosomici, multiplo di quello aploide (3n, 4n, 5n, ecc.).
Negli esseri umani, la poliploidia, così come la maggior parte delle aneuploidie, sono mutazioni letali.
Le mutazioni genomiche più comuni includono:
Trisomia: la presenza di tre cromosomi omologhi nel cariotipo (ad esempio, la 21a coppia nella sindrome di Down, la 18a coppia nella sindrome di Edwards, la 13a coppia nella sindrome di Patau; per i cromosomi sessuali: XXX, XXY, XYY);
La monosomia è la presenza di uno solo dei due cromosomi omologhi. Con la monosomia per uno qualsiasi degli autosomi, il normale sviluppo dell'embrione non è possibile. L'unica monosomia negli esseri umani compatibile con la vita - la monosomia sul cromosoma X - porta alla sindrome di Shereshevsky-Turner (45,X).
La ragione che porta all'aneuploidia è la mancata disgiunzione dei cromosomi durante la divisione cellulare durante la formazione delle cellule germinali o la perdita di cromosomi a causa del ritardo dell'anafase, quando durante il movimento verso il polo uno dei cromosomi omologhi può rimanere indietro rispetto ad altri cromosomi non cromosomi omologhi. Il termine non disgiunzione indica l'assenza di separazione dei cromosomi o dei cromatidi nella meiosi o nella mitosi.
La non-disgiunzione dei cromosomi si verifica più spesso durante la meiosi. I cromosomi, che normalmente dovrebbero dividersi durante la meiosi, rimangono uniti e si spostano in anafase verso un polo della cellula, producendo così due gameti, uno dei quali ha un cromosoma in più, e l'altro non ha questo cromosoma. Quando un gamete con un corredo normale di cromosomi viene fecondato da un gamete con un cromosoma in più, si verifica la trisomia (cioè ci sono tre cromosomi omologhi nella cellula); quando viene fecondato un gamete senza un cromosoma, si verifica uno zigote con monosomia. Se uno zigote monosomico si forma su qualsiasi cromosoma autosomico, lo sviluppo dell'organismo si ferma nelle prime fasi di sviluppo.
Secondo il tipo di eredità che distinguono dominante E recessivo mutazioni. Alcuni ricercatori identificano mutazioni semidominanti e codominanti. Le mutazioni dominanti sono caratterizzate da un effetto diretto sul corpo, le mutazioni semidominanti indicano che la forma eterozigote è intermedia nel fenotipo tra le forme AA e aa e le mutazioni codominanti sono caratterizzate dal fatto che gli eterozigoti A 1 A 2 mostrano segni di entrambi alleli. Le mutazioni recessive non compaiono negli eterozigoti.
Se nei gameti si verifica una mutazione dominante, i suoi effetti si esprimono direttamente nella prole. Molte mutazioni negli esseri umani sono dominanti. Sono comuni negli animali e nelle piante. Ad esempio, una mutazione generativa dominante ha dato origine alla razza anconetana di pecore dalle zampe corte.
Un esempio di mutazione semidominante è la formazione mutazionale della forma eterozigote Aa, intermedia nel fenotipo tra gli organismi AA e aa. Ciò si verifica nel caso dei tratti biochimici quando il contributo di entrambi gli alleli al tratto è lo stesso.
Un esempio di mutazione codominante sono gli alleli I A e I B, che determinano il gruppo sanguigno IV.
Nel caso delle mutazioni recessive, i loro effetti sono nascosti nei diploidi. Appaiono solo nello stato omozigote. Un esempio sono le mutazioni recessive che determinano malattie genetiche umane.
Pertanto, i principali fattori nel determinare la probabilità di manifestazione di un allele mutante in un organismo e in una popolazione non sono solo lo stadio del ciclo riproduttivo, ma anche la dominanza dell'allele mutante.
Mutazioni dirette? Si tratta di mutazioni che inattivano i geni wild-type, ad es. mutazioni che modificano le informazioni codificate nel DNA in modo diretto, determinando un cambiamento dall'organismo di tipo originale (selvatico) a un organismo di tipo mutante.
Mutazioni posteriori rappresentano reversioni ai tipi originali (selvatici) da mutanti. Queste reversioni sono di due tipi. Alcune reversioni sono causate da mutazioni ripetute di un sito o locus simile con ripristino del fenotipo originale e sono chiamate vere mutazioni inverse. Altre reversioni sono mutazioni in qualche altro gene che modificano l'espressione del gene mutante verso il tipo originale, ad es. il danno nel gene mutante permane, ma sembra ripristinare la sua funzione, con conseguente ripristino del fenotipo. Tale ripristino (totale o parziale) del fenotipo nonostante la preservazione del danno genetico originale (mutazione) è chiamato soppressione, e tali mutazioni inverse sono chiamate soppressore (extragenico). Di norma, la soppressione si verifica a seguito di mutazioni nei geni che codificano per la sintesi di tRNA e ribosomi.
In generale la soppressione può essere:
? intragenico? quando una seconda mutazione in un gene già affetto modifica un codone difettoso a seguito di una mutazione diretta in modo tale che nel polipeptide venga inserito un amminoacido in grado di ripristinare l'attività funzionale di questa proteina. Inoltre, questo amminoacido non corrisponde a quello originale (prima che si verificasse la prima mutazione), cioè nessuna vera reversibilità osservata;
? introdotto? quando la struttura del tRNA cambia, a seguito della quale il tRNA mutante include nel polipeptide sintetizzato un altro amminoacido invece di quello codificato da una tripletta difettosa (derivante da una mutazione diretta).
Non è esclusa una compensazione per l’effetto dei mutageni dovuto alla soppressione fenotipica. Ciò è prevedibile quando la cellula è esposta a un fattore che aumenta la probabilità di errori nella lettura dell'mRNA durante la traduzione (ad esempio alcuni antibiotici). Tali errori possono portare alla sostituzione dell'amminoacido sbagliato, che però ripristina la funzione proteica compromessa a causa della mutazione diretta.
Le mutazioni, oltre alle loro proprietà qualitative, sono caratterizzate anche dal metodo con cui si verificano. Spontaneo(casuale) - mutazioni che si verificano in condizioni di vita normali. Sono il risultato di processi naturali che si verificano nelle cellule, che si presentano nel fondo radioattivo naturale della Terra sotto forma di radiazione cosmica, elementi radioattivi sulla superficie della Terra, radionuclidi incorporati nelle cellule di organismi che causano queste mutazioni o come risultato di errori di replicazione del DNA. Mutazioni spontanee si verificano negli esseri umani nei tessuti somatici e generativi. Il metodo per determinare le mutazioni spontanee si basa sul fatto che i bambini sviluppano un tratto dominante, sebbene i loro genitori non ce l'abbiano. Uno studio danese ha dimostrato che circa un gamete su 24.000 porta una mutazione dominante. La frequenza della mutazione spontanea in ciascuna specie è geneticamente determinata e mantenuta ad un certo livello.
Indotto la mutagenesi è la produzione artificiale di mutazioni utilizzando mutageni di varia natura. Esistono fattori mutageni fisici, chimici e biologici. La maggior parte di questi fattori reagiscono direttamente con le basi azotate nelle molecole di DNA o sono inclusi nelle sequenze nucleotidiche. La frequenza delle mutazioni indotte viene determinata confrontando cellule o popolazioni di organismi trattati e non trattati con il mutageno. Se la frequenza di una mutazione in una popolazione aumenta di 100 volte a seguito del trattamento con un mutageno, si ritiene che solo un mutante nella popolazione sarà spontaneo, il resto verrà indotto. La ricerca sulla creazione di metodi per l'effetto mirato di vari mutageni su geni specifici è di importanza pratica per la selezione di piante, animali e microrganismi.
In base al tipo di cellule in cui si verificano le mutazioni, si distinguono mutazioni generative e somatiche (vedi Fig. 4).
Generativo le mutazioni si verificano nelle cellule del primordio riproduttivo e nelle cellule germinali. Se si verifica una mutazione (generativa) nelle cellule genitali, diversi gameti possono ricevere contemporaneamente il gene mutante, il che aumenterà la potenziale capacità di diversi individui (individui) di ereditare questa mutazione nella prole. Se si verifica una mutazione in un gamete, probabilmente solo un individuo (individuo) nella prole riceverà questo gene. La frequenza delle mutazioni nelle cellule germinali è influenzata dall'età dell'organismo.
Riso. 4.
Somatico le mutazioni si verificano nelle cellule somatiche degli organismi. Negli animali e nell’uomo, i cambiamenti mutazionali persisteranno solo in queste cellule. Ma nelle piante, a causa della loro capacità di riprodursi vegetativamente, la mutazione può diffondersi oltre i tessuti somatici. Ad esempio, la famosa varietà di mele invernali “Delicious” ha origine da una mutazione in una cellula somatica che, a seguito della divisione, ha portato alla formazione di un ramo che aveva le caratteristiche di un tipo mutante. Successivamente è seguita la propagazione vegetativa, che ha permesso di ottenere piante con le proprietà di questa varietà.
La classificazione delle mutazioni in base al loro effetto fenotipico fu proposta per la prima volta nel 1932 da G. Möller. Secondo la classificazione sono stati individuati:
Mutazioni amorfe. Questa è una condizione in cui il tratto controllato dall'allele patologico non è espresso perché l'allele patologico è inattivo rispetto all'allele normale. Tali mutazioni includono il gene dell'albinismo e circa 3.000 malattie autosomiche recessive;
Mutazioni antimorfiche. In questo caso, il valore del tratto controllato dall'allele patologico è opposto al valore del tratto controllato dall'allele normale. Tali mutazioni includono geni di circa 5-6mila malattie autosomiche dominanti;
Mutazioni ipermorfiche. Nel caso di tale mutazione, il tratto controllato dall'allele patologico è più pronunciato rispetto al tratto controllato dall'allele normale. Esempio? portatori eterozigoti di geni per malattie di instabilità genomica. Il loro numero rappresenta circa il 3% della popolazione mondiale e il numero delle malattie stesse raggiunge le 100 nosologie. Tra queste malattie: anemia di Fanconi, atassia telangiectasia, xeroderma pigmentoso, sindrome di Bloom, sindromi progeroidi, molte forme di cancro, ecc. Inoltre, la frequenza di cancro nei portatori eterozigoti dei geni di queste malattie è 3-5 volte superiore al normale, e nei pazienti stessi (omozigoti per questi geni), l'incidenza del cancro è decine di volte superiore al normale.
Mutazioni ipomorfe. Questa è una condizione in cui l'espressione di un tratto controllato da un allele patologico è indebolita rispetto al tratto controllato da un allele normale. Tali mutazioni includono mutazioni nei geni della sintesi dei pigmenti (1q31; 6p21.2; 7p15-q13; 8q12.1; 17p13.3; 17q25; 19q13; Xp21.2; Xp21.3; Xp22), così come più di 3000 forme di malattie autosomiche recessive.
Mutazioni neomorfiche. Si dice che tale mutazione si verifichi quando il tratto controllato dall'allele patologico è di una qualità diversa (nuova) rispetto al tratto controllato dall'allele normale. Esempio: sintesi di nuove immunoglobuline in risposta alla penetrazione di antigeni estranei nel corpo.
Parlando del significato duraturo della classificazione di G. Möller, va notato che 60 anni dopo la sua pubblicazione, gli effetti fenotipici delle mutazioni puntiformi furono divisi in diverse classi a seconda dell'effetto che avevano sulla struttura del prodotto proteico del gene e /o il suo livello di espressione.
PRINCIPALI CAUSE DI MUTAZIONI GENICHE NELLA FASE ATTUALE
Pylaikina Vladlena Vladislavovna
Nikonova Anna Valerievna
Studenti del 1° anno, Dipartimento di Odontoiatria, PSU, Federazione Russa, Penza
Saldaev Damir Abesovich
supervisore scientifico, Ph.D. biol. Scienze, Professore associato PSU, Federazione Russa, Penza
La genetica è la scienza biologica dell'ereditarietà e della variabilità degli organismi e dei metodi per controllarli. Costituisce la base scientifica per lo sviluppo di metodi di selezione, per la creazione di nuove razze animali, specie vegetali, ecc.
Le principali scoperte della genetica moderna sono dovute alla capacità dei geni di subire ristrutturazioni o, in altre parole, alla capacità degli organismi di mutare.
Le mutazioni genetiche sono violazioni della sequenza nucleotidica.
Al giorno d'oggi, gli scienziati hanno scoperto i principali fattori che portano alle mutazioni: i mutageni. È noto che le mutazioni sono causate dalle condizioni in cui si trova l'organismo: la sua alimentazione, la temperatura, ecc. O dall'azione di fattori come alcuni prodotti chimici o elementi radioattivi. I mutageni più pericolosi sono i virus.
Le conseguenze delle mutazioni possono essere diverse. Le mutazioni possono essere sia letali che subletali, nonché neutre e vitali. Ci sono mutazioni così forti che il corpo muore a causa di esse. In questo caso parliamo di mutazioni letali.
Gli organismi muoiono in presenza di geni letali in tutte le fasi del loro sviluppo. Molto spesso, l'effetto distruttivo di tali geni è recessivo: si manifesta solo quando sono in uno stato omozigote. L'organismo muore senza lasciare prole se si verifica una mutazione con effetto letale dominante.
I geni subletali riducono la vitalità dell'organismo, i geni neutri non influenzano le sue funzioni vitali e i geni vitali sono mutazioni benefiche.
Esistono anche mutazioni spontanee e indotte. Le mutazioni spontanee compaiono casualmente durante la vita di un organismo in normali condizioni ambientali.
Le mutazioni indotte sono cambiamenti ereditari nel genoma che si verificano come risultato di varie mutazioni in condizioni artificiali o sotto influenze ambientali avverse.
Le mutazioni si verificano costantemente, a causa di processi che si verificano in una cellula vivente. I principali processi che portano al verificarsi di mutazioni sono le violazioni della riparazione del DNA durante la replicazione, la trascrizione e la ricombinazione genetica.
Relazione tra mutazioni e replicazione del DNA. La maggior parte dei cambiamenti chimici casuali nei nucleotidi portano a mutazioni che si verificano durante la replicazione. È ormai accertato che una delle cause della trombofilia è la mutazione di Leiden del gene del fattore V della coagulazione, che è caratterizzata dalla sostituzione del nucleotide guanina con il nucleotide adenina in posizione 1691. Ciò porta alla sostituzione dell'amminoacido arginina con l'amminoacido glutammina in posizione 506 nella catena proteica che è il prodotto di questo gene. Questa mutazione è coinvolta nella patogenesi della trombosi venosa profonda acuta degli arti inferiori. Lo sviluppo della trombofilia può portare allo sviluppo di trombosi del letto vascolare renale in qualsiasi sito, compresa la formazione di infarto renale e microangiopatia trombotica. Questo è un problema serio nella moderna nefrologia pediatrica.
Relazione tra mutazioni e ricombinazione del DNA. L'incrocio ineguale spesso porta a mutazioni. Di solito si verifica quando su un cromosoma sono presenti diverse copie duplicate del gene originale che hanno mantenuto una sequenza nucleotidica simile. Come risultato di un crossover ineguale, in uno dei cromosomi ricombinanti si verifica la duplicazione e nell'altro la delezione.
Relazione tra mutazioni e riparazione del DNA. Anche il danno spontaneo al DNA è molto comune. Per eliminare le conseguenze di tale danno, esistono speciali meccanismi di riparazione (ad esempio, una sezione errata del DNA viene tagliata e quella originale viene ripristinata in questo luogo). Le mutazioni si verificano quando il meccanismo di riparazione per qualche motivo non funziona o non riesce a far fronte all'eliminazione del danno. La conseguenza dei disturbi della riparazione del DNA è una grave malattia ereditaria: la progeria.
Le mutazioni del gene riparatore portano a molteplici cambiamenti nella frequenza delle mutazioni di altri geni. Nel 1964, F. Hanawalt e D. Petitjohn dimostrarono che le mutazioni nei geni di molti enzimi del sistema di riparazione dell'escissione portano ad un forte aumento della frequenza delle mutazioni somatiche negli esseri umani, e questo porta allo sviluppo dello xeroderma pigmentoso e dei tumori maligni del tegumento.
Al giorno d'oggi i fattori ambientali mutageni sono ben studiati dai ricercatori. Al momento, gli scienziati identificano tre gruppi principali di fattori: fisici, chimici e biologici. Fattori fisici: radiazioni ionizzanti, raggi ultravioletti del sole, radiazione di fondo naturale della terra. Fattori chimici (mutageni) - gas mostarda, pesticidi, conservanti, ecc. Fattori biologici - virus, batteri. I meccanismi antimutagenici del corpo sono: degenerazione del codice genetico - gli aminoacidi sono codificati da diversi codoni; rimozione del DNA danneggiato con enzimi; doppia elica del DNA; sovrastrutture riparative.
L'attività di trasposizione di MGE è la principale causa di mutazioni spontanee. Uno studio sulla sequenza primaria delle MGE ha rivelato che la loro struttura contiene un gran numero di siti regolatori e sequenze di segnali, il che significa che le MGE possono influenzare molto intensamente il funzionamento del gene senza distruggere il gene stesso.
I cambiamenti mutazionali, a differenza della variabilità della modificazione, compaiono prima dei cambiamenti nelle condizioni ambientali. La variabilità delle modifiche, come è noto, dipende dalle condizioni ambientali e dall'intensità del loro impatto sull'organismo.
I cambiamenti nella struttura del DNA che forma un gene sono divisi in tre gruppi. Le mutazioni del primo gruppo consistono nella sostituzione di alcune basi con altre (circa il 20%). Il secondo gruppo di mutazioni è un cambiamento nel numero di coppie di nucleotidi in un gene, con conseguente spostamento della cornice di lettura. L'ultimo gruppo di mutazioni è associato all'inversione delle sequenze nucleotidiche all'interno di un gene.
I genetisti identificano anche separatamente le mutazioni puntiformi. Queste mutazioni sono caratterizzate dal fatto che una base azotata viene sostituita da un'altra.
Le mutazioni puntiformi possono verificarsi come risultato di mutazioni spontanee che si verificano durante la replicazione del DNA. Possono anche comparire a causa di fattori esterni (esposizione a radiazioni ultraviolette o raggi X, alte temperature o sostanze chimiche) e durante la sintesi di una molecola di DNA danneggiata.
Si ritiene che la causa principale della formazione di mutazioni di sostituzione delle basi siano errori sporadici nelle DNA polimerasi. Watson e Crick lo spiegano in questo modo: “Quando una molecola di DNA entra in contatto con molecole d’acqua, gli stati tautomerici delle basi del DNA possono cambiare. Si ritiene che una delle ragioni per la formazione di mutazioni di sostituzione delle basi sia la deaminazione della 5-metilcitosina."
Le cause delle mutazioni (cambiamenti nelle informazioni genetiche) non sono completamente comprese, ma la genetica moderna è nella fase finale dello studio di questo problema.
Bibliografia:
- Ayala F., Kaiger J. Genetica moderna 3 volumi. M., “Mir”, 1988
- Gvozdev V.A. DNA mobile degli eucarioti. Parte 2. Ruolo nella regolazione dell'attività genetica e dell'evoluzione del genoma // Soros. formazione scolastica rivista. - 1998. - N. 8. - P. 15-21.
- Golovachev G.D. Eredità umana., T., “Science”, 1983.
- Golubeva A.A. Malattie genetiche rare nei bambini // Bollettino delle conferenze mediche su Internet. - 2013. - T. 3. - N. 2. - P. 446.
- Green N., Stout W., Taylor D., Biology 3 volumi, M, “World”, 1990
- Jonczyk P., Fijalkowska I., Kiezla Z. Sovrapproduzione della subunità della DNA polimerasi. Contrastare i mutageni SOS // Accademia Scientifica. Stati Uniti - 1988. - 85. - pp. 2124-2127.
- Dubinin NP Novità nella genetica moderna M, “Science”, 1989
- Cannistraro V.D., Taylor D.S. Deaminazione della 5-metilcitosina in dimeri di ciclobutano //Biologia molecolare. - 2009. - 392. - P. 1145-1157.
- Rovenskikh D.N., Maksimov V.N., Tatarnikova N.P., Usov S.A., Voevoda M.I. Il ruolo dei fattori genetici molecolari nel rischio di sviluppare trombosi venosa profonda acuta degli arti inferiori // Bollettino del ramo siberiano dell'Accademia russa delle scienze mediche. - 2012. - T. 32. - N. 4. - P. 90-94.
- Spradling A.C., Stam D., Beaton A. Mutazioni dell'elemento P a inserimento singolo del 25% dei geni vitali della Drosophila // Genetica. 1999. - pp. 135-177.
- Chugunova O.L., Shumikhina M.V. Idee moderne sulla trombofilia ereditaria nei bambini e sul suo ruolo nello sviluppo delle malattie renali // Domande di pediatria pratica. - 2011. - T. 6. - N. 5. - P. 40-48.
- Yarygin V.N., Vasiliev V.I. “Biologia” // Scuola superiore. 2008. - Pag. 84.
Mutazioni- cambiamenti persistenti nell'apparato genetico che si verificano improvvisamente e portano a cambiamenti in alcune caratteristiche ereditarie del corpo. Le basi della dottrina della mutazione furono poste dal botanico e genetista olandese De Vries (1848-1935), che propose questo termine. Le principali disposizioni della teoria delle mutazioni sono:
■ le mutazioni si verificano improvvisamente;
■ i cambiamenti causati dalle mutazioni sono stabili e possono essere ereditati;
■ le mutazioni non sono dirette, cioè possono essere benefiche, dannose o neutre per gli organismi;
■ le stesse mutazioni possono verificarsi ripetutamente;
■ la capacità di formare mutazioni è una proprietà universale di tutti gli organismi viventi.
Mutazioni per tipo di cellula in cui si verificano i cambiamenti:
generativo - nascono nelle cellule germinali e vengono ereditati durante la riproduzione sessuale;
somatico - nascono in cellule non riproduttive e vengono ereditate durante la riproduzione vegetativa o asessuata.
Mutazioni per impatto sull'attività vitale:
letale - provocare la morte degli organismi anche prima della nascita o prima dell'inizio della capacità di riprodursi;
subletale - ridurre la vitalità degli individui;
neutro - in condizioni normali non influenzano la vitalità degli organismi.
Mutazioni all'origine dei cambiamenti dell'apparato ereditario
Mutazioni genetiche - cambiamenti persistenti nei singoli geni causati da una violazione della sequenza nucleotidica nelle molecole di acido nucleico. Queste mutazioni sono dovute alla perdita di alcuni nucleotidi, alla comparsa di altri nucleotidi e al cambiamento nell'ordine della loro disposizione. I disturbi nella struttura del DNA portano a mutazioni solo quando non avviene la riparazione.
Varietà di mutazioni genetiche:
1 ) dominante, sottodominante /(appaiono parzialmente) e recessivo,
2 ) perdita di nucleotidi(cancellazione), duplicazione nucleotidica(duplicazioni), cambiamento nell’ordine dei nucleotidi(inversione), cambiamento della coppia di nucleotidi(transizioni e trasversioni).
L'importanza delle mutazioni genetiche sta nel fatto che costituiscono la maggior parte delle mutazioni alle quali sono associate l'evoluzione del mondo organico e la selezione. Inoltre, le mutazioni genetiche sono la causa di un gruppo di malattie ereditarie come le malattie genetiche. Malattie genetiche sono causati dall'azione di un gene mutante e la loro patogenesi è associata ai prodotti di un gene (mancanza di proteine, enzimi o disturbi strutturali). Un esempio di malattie genetiche è l'emofilia, il daltonismo, l'albinismo, la fenilchetonuria, la galattosemia, l'anemia falciforme, ecc.
Mutazioni cromosomiche (aberrazioni) - Queste sono mutazioni che si verificano a seguito di riarrangiamenti cromosomici. Sono una conseguenza della rottura dei cromosomi con la formazione di frammenti, che poi vengono combinati. Possono verificarsi sia all'interno dello stesso cromosoma che tra cromosomi omologhi e non omologhi.
Varietà di mutazioni cromosomiche:
■ difetto (cancellazione) nasce a causa della perdita di un cromosoma dell'una o dell'altra sezione;
■ raddoppio (duplicazione) è associato all'inclusione di un segmento duplicato extra del cromosoma;
■ inversione (inversione) si osserva quando i cromosomi si rompono e la sezione ruota di 180°;
■ trasferimento (traslocazione) - una sezione del cromosoma di una coppia è attaccata a un cromosoma non omologo.
Le mutazioni cromosomiche causano principalmente gravi anomalie incompatibili con la vita (carenze e inversioni), sono la principale fonte di aumento dei geni (raddoppio) e aumentano la variabilità degli organismi a causa della ricombinazione genetica (trasferimento).
Mutazioni genomiche- Queste sono mutazioni associate a cambiamenti nel numero di set di cromosomi. I principali tipi di mutazioni genomiche sono:
1) poliploidia - aumento del numero di set cromosomici;
2) riduzione del numero di set cromosomici;
3) aneuploidia (o eteroploidia) - un cambiamento nel numero di cromosomi delle singole coppie
polisemia - un aumento del numero di cromosomi di uno - trisomia, di due (tetrasomia) o più cromosomi;
monosomia - riduzione del numero di cromosomi di uno;
nullisomia - completa assenza di una coppia di cromosomi.
Le mutazioni genomiche sono uno dei meccanismi di speciazione (poliploidia). vengono utilizzati per creare varietà poliploidi caratterizzate da rese più elevate, per ottenere forme omozigoti per tutti i geni (riducendo il numero di corredi cromosomici). Le mutazioni genomiche riducono la vitalità degli organismi e causano un gruppo di malattie ereditarie come cromosomico. Malattie cromosomiche - si tratta di malattie ereditarie causate da riarrangiamenti cromosomici quantitativi (poliploidia, aneuploidia) o strutturali (delezioni, inversioni, ecc.) (ad esempio sindrome del “grido del gatto” (46, 5), sindrome di Down (47, 21+), Sindrome di Edwards (47,18+), sindrome di Turner (45, XO), sindrome di Patau (47,13+), sindrome di Klinefelter (47, XXY), ecc.).