Нарушение половой дифференцировки. Нарушение дифференцировки гонад: дисгенезия и овотестикулярное нарушение формирования пола Дифференцировка нарушена

Нарушения тканевой дифференцировки Б. Фишер-Вазельс (1927) разделил на 3 основные группы 1) врожденные пороки развития, гамартин и гамартомы, 2) метаплазии и 3) дисплазии Аналогичная классификация, хотя и с иной терминологией, была предложена Е. Finckh в 1982 г, выделившим аберрантную, вариантную и девиантную формы нарушения дифференцировкн в условиях патологии.

К первой форме относятся врожденные уродства , гетеротопии, гетероплазии, гамартомы. Гетеротопиями именуют смещение в перинатальном периоде какого-либо органа или его части с дальнейшим развитием в необычных местах, например ткани щитовидной железы в корне языка, коры надпочечника внутри почки и т. д. Гетероплазии служат проявлением первичного нарушения дифференцировкн в развивающейся ткани слизистая оболочка желудка в меккелевом дивертикуле, островки хряща в гипопластической почке. Гетероплазию необходимо отличать от метаплазии, так как последняя возникает у взрослых организмов в участках зрелой высокодифференцированной ткани. Гамартомы или хористомы представляют собой опухолеподобные узлы или доброкачественные опухоли, развивающиеся из гетеротопированной ткани.

В редких случаях в эктопированиых тканях развиваются истинные злокачественные опухоли аденокарцинома, инсулома из ткани поджелудочной железы в стенке желудка нли кишечника, фиброаденома, а затем и рак из ткаии молочной железы, эктопированной в области вульвы и др.

Ко второй форме нарушений дифференцировки относят метаплазии, заключающиеся в замещении одного типа дифференцированных (зрелых) клеточных элементов другим вследствие хронического воспаления, нарушений питания, нарушений функции.
При оценке метапластических изменений следует учитывать не только гистотипические и структурные характеристики, но и цитологические особенности тканевых элементов.

Имеется широкий спектр признаков , по которым можно установить качественные различия между отдельными типами дифференцированных форм это различия во внутриклеточных органеллах, продуктах клеточного выделения, эндо- и экзокринной секреции, ферментном обмене, митотической активности, специфической чувствительности к гормонам, токсинам, лекарственным веществам, в различном характере межклеточных контактов, двигательной и сократительной активности и т. п.

Третья группа нарушений дифференцировки характеризуется появлением клеток с патологическими характеристиками и обозначается как дисплазия.

Указанные варианты нарушений тканевой дифференцировки могут развиваться независимо друг от друга. Чрезвычайно важно, что диспластические изменения нередко возникают на фоне метаплазии (дисплазия на фоке кишеч ной метаплазии слизистой оболочки желудка, дисплазия шейки матки при эпидермизации желез н пролиферации резервных клеток и т. д., в аденомах, в частности желудка, кишечника, молочной железы, предстательной железы).

По-видимому, в широком общепатологическом смысле дисплазия , как нарушение дифференцировки ткани должна включать в себя не только весь спектр предраковых изменений, но также и предынвазивный и инвазивный рак.

Дисплазия , будучи тесно связанной с хроническим воспалением или раздражением, включая механические, химические, эндокринные воздействия, нередко возникает на фоне гиперпластических, дисрегенераторных и метапластических процессов. При этом морфологический дифференциальный диагноз этих состояний, как указывалось, бывает крайне затруднителен. Между тем правильная оценка наличия дисплазии и степень ее развития имеет не только теоретическое, но н важное клиническое значение, определяя в известной мере и степень риска последующей малигнизации.

По-видимому, следует отказаться от использвания терминов «атипическая эпителиальная гиперплазия», «аденоматозная гиперплазия», «атипическая регенерация» и «атипическая метаплазия» даже как синонимов диспластических изменений, так как эти термины создают возможность неверной клинической оценки процесса.

В настоящее время важное место в онкологии занимает теория «опухолевого поля», объясняющая закономерности мультицентрического роста опухолей и, соответственно, очагов диспластических изменений и внутриэпителиального рака. Опухолевое поле является основой формирования множественных зачатков новообразований, находящихся на разных стадиях канцерогенеза и часто происходящих из разных клеточных клонов. При слиянии этих зачатков в единый очаг нередко возникают диморфные и полиморфные гистологические типы опухолей.

Вместе с тем нельзя не подчеркнуть, что результаты исследований последних лет убеждают в неоднозначности морфологической характеристики опухолевого поля оно может включать в себя небольшой участок ткани, вплоть до микроочага, состоящего, однако, из мультицентричных зачатков (чаще в мезенхимальиой ткани), а в эпителиальной ткаии локализуется на обширных участках, нередко захватывая целый орган или несколько органов (например, молочные железы, желудок, бронхиальное дерево).

Предраковые (диспластические) изменения приводят к инвазивному раку в результате прерывистости процесса опухолевой прогрессии, в ходе которой возникают качественные сдвиги в состоянии клеток Указанные изменения, по Л. Фулдсу, являются «несовершенным раком», так как не обладают всеми признаками злокачественного новообразования. Малигнизация представляет собой одни из последних этапов опухолевого процесса Когда и на каком этапе предраковых состояний возникает необратимая опухолевая прогрессия, до сих пор остается неясным. Однако некоторые гистологические признаки катаплазии (анаплазии), как это было отмечено, наблюдаются уже при дисплазии I степени. Нет сомнений, что идеи Л Фулдса верны, однако в клинической онкологии приложимы не ко всем вариантам и локализациям новообразований.

Факты постоянного и постепенного нарастания предраковых (диспластических) изменений в известной мере противоречат возможности внезапной скачкообразно возникающей малнгинзации. Канцерогенные агенты, как теперь стало известно, воздействуют иа клеточные мембраны и одним из первых признаков трансформации нормальных клеток в опухолевые является их обособление, утрата контактного торможения, что способствует постепенному нарастанию потенций к инфильтативному росту и метастазированию.

  1. Krob G, Braun A, Kuhnle U. True hermaphroditism: Geographical distribution, clinical findings, chromosomes and gonadal histology. Eur. J. Pediatr. 1994;153(1):2-10. doi: 10.1007/bf02000779.
  2. Ludbrook LM, Bernard P, Bagheri-Fam S, et al. Excess DAX1 Leads to XY Ovotesticular Disorder of Sex Development (DSD) in Mice by Inhibiting Steroidogenic Factor-1 (SF1) Activation of the Testis Enhancer ofSRY-box-9(Sox9). Endocrinology. 2012;153(4):1948-1958. doi: 10.1210/en.2011-1428.
  3. Ledig S, Hiort O, Wunsch L, Wieacker P. Partial deletion of DMRT1 causes 46,XY ovotesticular disorder of sexual development. 2012;167(1):119-124. doi: 10.1530/eje-12-0136.
  4. Nihoul-Fékété C, Thibaud E, Lortat-Jacob S, Josso N. Long-Term Surgical Results and Patient Satisfaction With Male Pseudohermaphroditism or True Hermaphroditism: A Cohort of 63 Patients. The Journal of Urology. 2006;175(5):1878-1884. doi: 10.1016/s0022-5347(05)00934-1.
  5. Verkauskas G, Jaubert F, Lortat-Jacob S, et al. The Long-Term Followup of 33 Cases of True Hermaphroditism: A 40-Year Experience With Conservative Gonadal Surgery. The Journ al of Urology. 2007;177(2):726-731. doi: 10.1016/j.juro.2006.10.003.
  6. Морозов Д.А., Райгородская Н.Ю., Болотова Н.В., и др. Хирургическое лечение детей с патологией пола в соответствии с международным консенсусом. // Российский вестник детской хирургии анестезиологии и реаниматологии. – 2010. – №1 – С. 66–73.
  7. Lee PA, Houk CP, Ahmed SF, Hughes IA. Consensus Statement on Management of Intersex Disorders. Pediatrics. 2006;118(2):e488-e500. doi: 10.1542/peds.2006-0738.
  8. Malavaud B, Mazerolles C, Bieth E, et al. Pure Seminoma in a Male Phenotype 46,Xx True Hermaphrodite. The Journal of Urology. 2000;164(1):125-126. doi: 10.1016/s0022-5347(05)67467-8.
  9. Letterie GS, Page DC. Dysgerminoma and Gonadal Dysgenesis in a 46,XX Female with No Evidence of Y Chromosomal DNA. Gynecol. Oncol. 1995;57(3):423-425. doi: 10.1006/gyno.1995.1166.
  10. Tsuchiya K, Reijo R, Page DC, Disteche CM. Gonadoblastoma: molecular definition of the susceptibility region on the Y chromosome. Amer. J. Hum. Genet. 1995;57(6):1400-1407.
  11. Wilhelm D, Washburn LL, Truong V, et al. Antagonism of the testis- and ovary-determining pathways during ovotestis development in mice. Mech. Dev. 2009;126(5-6):324-336. doi: 10.1016/j.mod.2009.02.006.
  12. Matsui F, Shimada K, Matsumoto F, et al. Long-term outcome of ovotesticular disorder of sex development: A single center experience. Int. J. Urol. 2011;18(3):231-236. doi: 10.1111/j.1442-2042.2010.02700.x.
  13. Hisamatsu E, Nakagawa Y, Sugita Y. Two Cases of Late-Diagnosed Ovotesticular Disorder of Sex Development. APSP Journal of Case Reports. 2013;4(3):40-40.
  14. Damiani D, Fellous M, McElreavey K, et al. True hermaphroditism: clinical aspects and molecular studies in 16 cases. European Journal of Endocrinology. 1997;136(2):201-204. doi: 10.1530/eje.0.1360201.
  15. Raygorodskaya NY, Chernykh VB, Morozov DA, et al. A 3-year-old boy with ovotestes: gender reassignment and surgical management. 2011;24(7-8). doi: 10.1515/jpem.2011.244.
  16. Ozsu E, Mutlu GY, Cizmecioglu FM, et al. Ovotesticular disorder of sexual development and a rare 46,XX/47,XXY karyotype. J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 2013;26(7-8). doi: 10.1515/jpem-2012-0386.
  17. Irkilata HC, Basal S, Taslipinar A, et al. Ovotesticular disorder of sex development with a prostatic gland and review of literature. Andrologia. 2009;41(6):387-391. doi: 10.1111/j.1439-0272.2009.00945.x.
  18. Райгородская Н.Ю., Морозов Д.А., Болотова Н.В., и др. Врожденные нарушения дифференцировки гонад: клинико-морфологические варианты и оперативное лечение. // Урология. – 2012. №5 – С. 86–91.
  19. Verkauskas G, Macianskyte D, Janciauskas D, et al. . Medicina (Kaunas). 2009;45(5):357-364.

Из нарушений половой дифференцировки у женщин наиболее распространены пороки развития, врождённая гиперплазия коры надпочечников и дисгенезия гонад.

Пороки развития . Структурные аномалии матки, шейки матки и влагалища - наиболее частые формы нарушения половой дифференцировки. Наиболее тяжёлая форма - полное отсутствие репродуктивного тракта, включая влагалище, матку и маточные трубы. Нарушение слияния или ремоделирования мюллер овых протоков в эмбриогенезе приводит к формированию пороков полости матки.

 Наиболее тяжёлая аномалия возникает, когда мюллер овы протоки не соединяются по всей длине, что приводит к формированию двух влагалищ, двух шеек матки и двух раздельных маток (двойная матка , uterus didelphis ).

 Чаще только верхняя часть матки разделена на два рога (двурогая матка, uterus bicornus ), или на дне матки остаётся углубление (седловидная матка ).

 Иногда развивается только одна половина мюллеровой системы: формируется половина матки и одна маточная труба (однорогая матка , uterus unicornus ).

 К другим аномалиям относят зачаточную матку (uterus rudimentarius , матка рудиментарная: недоразвитая матка длиной до 3 см, не разделённая на шейку и тело, иногда отсутствует полость матки) и инфантильную матку (uterus infantilis ) - матка уменьшенных размеров (длиной 3–5,5 см) с конической удлинённой шейкой, выраженной антефлексией).

 Нарушения резорбции срединной части мюллеровых протоков после слияния обычно приводит к образованию перегородки матки. Перегородка может быть полной, идущей от шейки до дна, или неполной, только в области дна (полураздельная матка). Иногда перегородка распространяется и на влагалище. Перегородка влагалища может быть продольной или поперечной.

Врождённая гиперплазия надпочечников (ВГН). Обнаружение у новорождённого половых органов, сочетающих женские и мужские признаки, чаще всего указывает на наличие ВГН. У новорождённого женского пола присутствует урогенитальный синус (влагалище и уретра), открывающийся у основания гипертрофированного клитора, напоминающего половой член; большие половые губы могут быть гипертрофированы или соединены, напоминая пустую мошонку. Новорождённый выглядит как мальчик с гипоспадией и крипторхизмом. В некоторых случаях выявляют артериальную гипертензию (5%) или угрожающую жизни почечную потерю натрия. Выявление женского кариотипа у новорождённого с фенотипом мальчика чаще всего указывает на наличие одной из форм ВГН. Первичный дефект при многих типах ВГН - недостаточность одного из ферментов, необходимых для стероидогенеза, чаще всего - ферментов, превращающих андрогены в надпочечниковые стероиды (аутосомно-рецессивное наследование). При ВГН нарушаются функционирование гипоталамо-гипофизарной системы и регуляция секреции АКТГ. Избыток АКТГ стимулирует синтез стероидов в надпочечниках. Это приводит к гиперплазии коры надпочечников с избыточной продукцией андрогенов, что приводит к маскулинизации чувствительных к андрогенам развивающихся наружных женских половых органов. Так как у девочек отсутствуют яички и, следовательно, не происходит синтеза МИФ, развиваются матка и влагалище.

Дисгенезия (неправильное развитие) гонад - самая частая причина гипергонадотропного гипогонадизма. Первичное нарушение функций гонад приводит к уменьшению или отсутствию образования половых гормонов. В свою очередь, отсутствие достаточного количества эстрогенов или андрогенов приводит к повышенной секреции ФСГ и ЛГ. Большинство детей с дисгенезией гонад рождаются с женским фенотипом. Если отсутствуют обе половые хромосомы, то внутренние и наружные половые органы будут развиты по женскому типу. После пубертата женские половые органы остаются инфантильными из-за отсутствия эстрогенов. Если есть остаток любой из половых хромосом, фенотип будет зависеть от сохранившихся генов. Например, если сохранён локус SDR , то возникнет сигнал к дифференцировке яичек, произойдёт секреция мюллеровского ингибирующего фактора, а мюллеровы протоки дегенерируют. У таких новорождённых будут наружные гениталии женского типа, так как рудиментарные яички не синтезировали тестостерон, но в то же время не будет влагалища, матки и маточных труб.

Синдром Кляйнфелтера - самая частая причина дисгенезии гонад - встречается с частотой 1 на 500–1000 фенотипических мальчиков. Типичные признаки синдрома - евнухоидное телосложение, гинекомастия и маленькие яички. У большинства пациентов с синдромом Кляйнфелтера явно снижена способность яичек образовывать тестостерон. Клетки Ляйдига не отвечают адекватно на стимуляцию ЛГ или ФСГ; концентрация тестостерона в плазме крови колеблется от 10% нормы (у мальчиков с выраженным евнухоидным телосложением) до 50% (при менее выраженной степени заболевания). По сравнению с образованием тестостерона, синтез эстрогенов относительно повышен, поэтому часто встречают гинекомастию (формирование молочных желёз). У мальчиков с содержанием тестостерона в пределах нижней границы нормы наступает пубертат. Для мальчиков с очень низким содержанием тестостерона характерен высокий рост из-за нарушения сроков окостенения эпифизов. Большинство пациентов с синдромом Кляйнфелтера имеют волосы на лобке вследствие стимулирующего эффекта андрогенов надпочечников.

Синдром Тёрнера встречается с частотой 1 на 3000 девочек, рождённых живыми. При синдроме Тёрнера отсутствует вторая X-хромосома (кариотип 45X). При этом в эмбриогенезе не выживают половые клетки, и не формируются нормальные яичники и яички. Синтеза и секреции стероидных гормонов в гонадах не происходит ни во время эмбриогенеза, ни во время пубертата. Синдром Тёрнера - самое частое заболевание у генотипических девочек в группе нарушений, известной как дисгенезия гонад. Типичный фенотип при синдроме Тёрнера: маленький рост, короткая шея, широкая щитоподобная грудь, аномалии левой половины сердца (коарктация аорты, аортальный стеноз, двустворчатый аортальный клапан, расслаивающая аневризма аорты), аномалии развития почек и ЖКТ. Матка и маточные трубы присутствуют, но остаются инфантильными из-за недостатка эстрогенов, обусловленного дис- или агенезией яичников (на их месте выявляют тяжи соединительной ткани). Наружные гениталии и половая ориентация организованы по женскому типу.

Мозаицизм по половым хромосомам (наличие в организме клеток с разной композицией половых хромосом) не является редкостью при синдроме Тёрнера. У больных с любой частью Y-хромосомы (но включая область SDR ) в неразвитых гонадах развиваются компоненты яичек. Эти пациенты имеют как риск вирилизации в пубертате (из-за функционирующей ткани яичек), так и высокий риск малигнизации гонад. Именно поэтому важно подтвердить диагноз синдрома Тёрнера кариотипированием (также рекомендуют применить генные пробы для выявления участка SDR ). Пациентам с линией клеток, имеющей Y-хромосому или несущей участок SDR , необходимо провести гонадэктомию до пубертата.

Генетика человека с основами общей генетики [Учебное пособие] Курчанов Николай Анатольевич

14.2. Дифференциация пола

14.2. Дифференциация пола

Дифференциация пола – это процесс формирования морфофизиологических и поведенческих различий между полами в онтогенезе. Она представляет собой цепь закономерно сменяющих друг друга этапов, причем каждый последующий этап основывается на предыдущем.

Несмотря на разнообразие вариантов у разных животных, принципиальная схема дифференцировки весьма консервативна и представляет определенную последовательность событий. Необходимо отметить, что развитие в направлении женского организма – это «нормальная судьба» зиготы. Для развития в мужском направлении необходимы особые «переключатели», подавляющие самодифференциацию в женском направлении. В онтогенезе млекопитающих можно выделить 3 основных этапа дифференцировки.

На 1-м этапе на основе детерминации пола происходит дифференциация гонад.

На 2-м этапе дифференцированные гонады выделяют гормоны, которые активируют гены, обусловливающие половую дифференциацию фенотипа и мозга.

На 3-м этапе вследствие дифференциации мозга и процессов социализации формируется половое поведение.

Дифференциация гонад. У эмбриона млекопитающих происходит закладка бисексуальной системы эмбриональных гонад и двух пар половых протоков – мюллеровых и вольфовых каналов. Под действием гена SRY эмбриональные гонады преобразуются в семенники, а в случае отсутствия этого гена – в яичники.

После дифференцировки эмбриональных гонад в семенники они начинают выделять гормоны – тестостерон и антимюллеровский гормон (АМН). АМН обусловливает дегенерацию мюллеровых каналов. Тестостерон обусловливает преобразование вольфовых каналов в семявыносящие протоки и придатки яичек; его можно считать вторым «главным переключателем», так как он является важнейшим фактором маскулинизации. Кастрированные на ранних стадиях зародыши развиваются по женскому типу, независимо от кариотипа.

При дифференцировке эмбриональных гонад в яичники не происходит выделения тестостерона и АМН. Это сопровождается запрограммированным преобразованием мюллеровых каналов в женскую проводящую систему, состоящую из матки и яйцеводов. Воль-фовы каналы дегенерируют.

Дифференциация гамет. Дифференциация гамет – процесс преобразований первичных половых клеток (ППК, или гоноцитов) в мужские (сперматогонии) или женские (оогонии) половые клетки. Этот процесс независим от дифференциации гонад и определяется половым кариотипом.

Давно доказано внегонадное происхождение первичных половых клеток позвоночных. У млекопитающих они образуются в эктодерме желточного мешка, откуда мигрируют вначале к задней части зародыша, а затем – в область закладки гонад. Во время своего «путешествия» ППК делятся. После дифференцировки гонад ППК также дифференцируются и превращаются либо в сперматогонии, либо в оогонии, в зависимости от пола гонад.

Процессы дифференциации гамет и гонад являются примером такого явления как автономность развития частей единой структуры. Это типично для процессов онтогенеза: другим примером может служить независимость формирования индуктора и компетентной ткани. Целостность морфогенеза достигается синхронизацией событий. В случае десинхронизации обычно наблюдаются различные пороки развития.

Фенотипическая половая дифференциация. Развитие вторичных половых признаков у млекопитающих контролируется многими генами. Одним из основных является ген Tfm, локализованный на Х-хромосоме. Это ген рецептора андрогенов . Его регуляторные белки, связываясь с тестостероном , активируют гены, необходимые для дифференцировки по мужскому типу.

Локализация гена Tfm на Х-хромосоме показывает, что клеточные рецепторы тестостерона должны быть как на XX-, так и на ХY-кариотипах. Поэтому введение тестостерона в зародыши XX вызывает развитие вторичных половых признаков самца. Однако отсутствие гормона АМН у таких зародышей приводит к развитию как женских, так и мужских половых путей и формированию гермафродитизма.

В результате половой дифференциации формируются:

Первичные половые признаки – морфофизиологические характеристики половой системы у разных полов.

Вторичные половые признаки – морфофизиологические характеристики фенотипов разных полов, не относящихся к половой системы.

Степень различия между полами по вторичным половым признакам получила название половой диморфизм.

Гермафродитизм – это направление в процессах дифференциации пола, приводящее к формированию организмов с признаками обоих полов.

Половая дифференциация мозга и поведения. Главным фактором маскулинизации мозга и опосредуемого им поведения является также тестостерон. Опыты на животных показали, что самцы, кастрированные на ранней стадии, демонстрируют поведение, характерное для самок.

Для маскулинизации мозга тестостерон должен воздействовать в особые чувствительные критические периоды онтогенеза, причем его отсутствие в это время не может быть компенсировано в дальнейшем. Именно своевременное воздействие этого гормона закладывает базовые основы полового поведения.

Если формы полового поведения у беспозвоночных обычно стереотипны и жестко детерминированы, то у высших позвоночных они демонстрируют широкий диапазон индивидуальной изменчивости под влиянием сообщества и научения. Многочисленные работы этологов показали роль импринтинга, изоляции, общения с матерью и сородичами в последующем формировании полового поведения у птиц и млекопитающих. У млекопитающих особое значение имеет контакт с матерью. Однако, даже выращенные с матерью, но в изоляции от сверстников самцы, часто оказываются неспособными к спариванию, к установлению коммуникаций.

Половая социализация – это процесс формирования моделей полового поведения в ходе постнатального развития.

Для социальных животных возможность спаривания самым тесным образом связана с их положением в группе, поэтому процесс социализации приобретает важнейшее значение. На протяжении постнатального онтогенеза половая социализация может представлять особый, длительный и многоэтапный процесс, где каждый последующий этап зависит от предыдущего и где имеются свои критические периоды.

Необычайно широк репертуар полового поведения у человека вследствие влияния разнообразных факторов культуры.

В процессах дифференциации, как и детерминации, особое значение имеет понятие критического периода. Каждый этап дифференциации пола происходит только в определенный период развития организма. Если такой критический период пропущен, т. е. в необходимое время запускающие сигналы отсутствовали, то последствия обычно необратимы. Поскольку разные этапы дифференцировки запускаются различными пусковыми механизмами и в разное время, то в онтогенезах наблюдаются многочисленные варианты отклонений. Особенно часто такие отклонения встречаются при формировании половых признаков и полового поведения.

Из книги Племенное разведение собак автора Сотская Мария Николаевна

Зачем нужны два пола? В процессе эволюции мужские и женские организмы играют разные роли. Проблему неравноценности полов подробно исследовал российский ученый В.А. Геодакян, который показал целесообразность этого явления для существования вида. На всех стадиях полового

Из книги Антропологический детектив. Боги, люди, обезьяны... [с иллюстрациями] автора Белов Александр Иванович

ГЛАВА 2 БИОЛОГИЯ ПОЛА. ОПРЕДЕЛЕНИЕ ПОЛА Пол - это совокупность признаков и свойств организма, обеспечивающих его участие в воспроизводстве потомства и передаче наследственной информации за счет образования половых клеток -

Из книги Род человеческий автора Барнетт Энтони

ТРИ ПОЛА - ДОМЫСЛЫ ИЛИ РЕАЛЬНОСТЬ? Когда мы созерцаем свое собственное тело, у нас не возникает сомнения, кого, собственно, мы собой представляем: мужчину или женщину. С младых ногтей благодаря стараниям старших сверстников и воспитателей мы уже в курсе, к какому полу

Из книги Стой, кто ведет? [Биология поведения человека и других зверей] автора Жуков. Дмитрий Анатольевич

Генетическая детерминация пола Пол - это признак, о котором с наибольшей очевидностью можно сказать, что он наследуется. Несомненно, на развитии признаков пола сказываются и факторы среды: наличие в матке близнеца противоположного пола вызывает у некоторых

Из книги Удивительная палеонтология [История земли и жизни на ней] автора Еськов Кирилл Юрьевич

Формирование пола Процесс формирования пола занимает длительное время, и принципиальным следствием такого процесса являются глубокие различия между мужскими и женскими организмами, которые невозможно изменить декларативно или с помощью пластической операции на

Из книги Биология. Общая биология. 10 класс. Базовый уровень автора Сивоглазов Владислав Иванович

ГЛАВА 2 Образование нашей планеты: «холодная» и «горячая» гипотезы. Гравитационная дифференциация недр. Происхождение атмосферы и гидросферы Рассказ о происхождении Земли и Солнечной системы нам придется начать издалека. В 1687 году И. Ньютон вывел закон всемирного

Из книги Секреты наследственности человека автора Афонькин Сергей Юрьевич

29. Генетика пола Вспомните!Каково соотношение мужчин и женщин в человеческой популяции?Что вам известно об определении пола из предыдущих курсов биологии?Какие организмы называют гермафродитными?Проблема взаимоотношения полов, морфологические и физиологические

Из книги Генетика человека с основами общей генетики [Руководство для самоподготовки] автора

Выбор пола по желанию Зная хромосомный механизм определения пола при зачатии, нетрудно сообразить, как можно повлиять на выбор пола будущего младенца по желанию заказчика. Для этого надо обеспечить оплодотворение яйцеклетки Х-сперматозоидом, если требуется девочка, и

Из книги Генетика человека с основами общей генетики [Учебное пособие] автора Курчанов Николай Анатольевич

Нарушения определения пола Бездетность в вашей семье может быть наследственной. Роберт Бунзен Итак, на определение пола у человека в процессе его эмбрионального развития влияют половые хромосомы и половые гормоны. Гены, находящиеся в Y хромосоме, заставляют половые

Из книги Антропология и концепции биологии автора Курчанов Николай Анатольевич

Тема 14. Детерминация и дифференциация пола Природа не терпит пустоты: там, где люди не знают правды, они заполняют пробелы домыслами. Б. Шоу (1856–1950), английский писатель Возникновение разнополых организмов в природе – это загадка, порождающая многочисленные дискуссии. В

Из книги Тайны пола [Мужчина и женщина в зеркале эволюции] автора Бутовская Марина Львовна

13.2. Дифференциация Дифференциация – это процесс специализации клеток, обусловливающий их морфофизиологические различия. Другими словами, это реализация программы, которая была намечена детерминацией.Различные виды клеток эукариотического организма синтезируют как

Из книги автора

Глава 14. Детерминация и дифференциация пола Мы очень часто видим, как люди заблуждаются в том, что кажется им яснее солнца. Р. Декарт (1596–1650), французский философ и ученый Возникновение разнополых организмов в природе – это вопрос, порождающий многочисленные дискуссии. В

Из книги автора

14.1. Детерминация пола Принадлежность организмов к тому или иному полу часто является результатом сложного взаимодействия генетических, экологических, физиологических, а иногда и психологических факторов. Однако решающее значение имеет тот «выбор», который

Из книги автора

14.3. Формирование пола у человека В настоящее время начинает складываться целостная картина формирования пола в онтогенезе человека. Однако для полного понимания предстоит выяснить еще многое в механизмах реализации его генетической программы.У человека в зависимости

Из книги автора

9.3. Социальные вопросы пола Наглядно демонстрирует значение филогенетических истоков анализ роли полового поведения в эволюции человека. Долгое детство и беспомощность человека в этот период явились причиной многих радикальных изменений в его анатомии, физиологии и

Из книги автора

Конкуренция в пределах пола Исследования, проведенные в нескольких странах, показали, что у человека конкуренция за полового партнера связана с оперативным соотношением полов в популяции (рис. 7.1). Зная оперативное соотношение полов в конкретной человеческой популяции,

Развитие половой системы - длительный процесс, который не завершается в эмбриональном периоде, а продолжается после рождения, вплоть до достижения организмом половой зрелости. Главный признак нарушений половой дифференцировки - наружные половые органы промежуточного типа у новорожденных. Такие новорожденные нуждаются в срочном обследовании и постоянном наблюдении, так как у них могут развиться криз потери соли и шок. Необходимо как можно быстрее выяснить причину аномалии половых органов, успокоить и обнадежить родителей и вместе с ними выбрать для ребенка тот пол воспитания, которому лучше всего соответствуют строение и функция половых органов.

Этапы и механизмы половой дифференцировки.

Формирование полового тракта в эмбриогенезе определяется взаимодействием трех групп факторов: генетического механизма, внутренних эпигенетических факторов (ферментные системы, гормоны) и внешних эпигенетических факторов, отражающих влияние внешней среды.

В момент оплодотворения определяется генетический пол зародыша (набор половых хромосом в зиготе). Генетический пол предопределяет становление гонадного пола (формирование мужских либо женских половых желез). В свою очередь, гонадный пол обусловливает становление фенотипического пола (формирование половых протоков и наружных половых органов по мужскому либо по женскому типу). Половая дифференцировка может нарушаться на любом этапе. Нарушения могут быть вызваны аберрациями половых хромосом, мутациями генов, участвующих в становлении гонадного и фенотипического пола, а также негенетическими причинами (например, приемом вирилизирующих лекарственных средств во время беременности).

Генетический пол зависит от кариотипа зиготы. Кариотип 46,XX соответствует женскому полу, а 46,XY - мужскому. Причины нарушений генетического пола:

1. Изменения числа или структуры половых хромосом. Например, классические варианты синдрома Клайнфельтера (кариотип 47,XXY) и синдрома Тернера (кариотип 45,X) обусловлены нерасхождением половых хромосом в мейозе при гаметогенезе. Синдром Тернера также может быть обусловлен делецией одной из X-хромосом (например, 46,X).

2. Мозаицизм по половым хромосомам (XX/XY). Такой мозаицизм обнаруживается у трети больных с истинным гермафродитизмом.

3. Точечные мутации генов на половых хромосомах, например - мутации гена SRY на Y-хромосоме.

Численные изменения и аберрации половых хромосом и мозаицизм выявляются цитогенетическими методами, а точечные мутации - методами молекулярной генетики.

Дифференцировка половых желез (становление гонадного пола). На 3-й неделе эмбриогенеза в стенке желточного мешка возникают первичные половые клетки - предшественники оогониев и сперматогониев. На 4-й неделе на медиальных поверхностях первичных почек появляются утолщения - половые тяжи. Это зачатки половых желез, состоящие из мезенхимных клеток первичной почки и покрытые целомическим эпителием. Первоначально половые тяжи у эмбрионов мужского и женского пола не различаются (индифферентные половые железы). На 5-6-й неделе эмбриогенеза первичные половые клетки перемещаются из желточного мешка в половые тяжи. Они мигрируют по кровеносным сосудам и мезенхиме брыжейки задней кишки. С этого момента начинается становление гонадного пола. Первичные половые клетки стимулируют пролиферацию и дифференцировку мезенхимных клеток и клеток целомического эпителия в половых тяжах. В результате индифферентные половые железы превращаются в яички или яичники и отшнуровываются от первичных почек. В норме половые тяжи дифференцируются в яичники, если они заселяются первичными половыми клетками с кариотипом 46,XX, и в яички - если они заселяются клетками с кариотипом 46,XY. Превращение половых тяжей в яички определяется геном SRY (sex-determining region Y), локализованным на Y-хромосоме. Ген SRY кодирует фактор развития яичка. Этот ДНК-связывающий белок индуцирует транскрипцию других генов, направляющих дифференцировку яичек.

1. Развитие яичек. На 6-7-й неделе эмбриогенеза из целомического эпителия полового тяжа формируется корковое вещество яичка. Впоследствии поверхностный слой клеток коркового вещества превращается в белочную оболочку яичка. От внутреннего слоя коркового вещества в мезенхимную строму железы врастают половые шнуры. Они состоят преимущественно из эпителиальных (соматических) клеток, между которыми залегают первичные половые клетки. Половые шнуры вместе с мезенхимной стромой образуют мозговое вещество яичка. Почти с самого начала роста половых шнуров в эпителиальных клетках усиливается экспрессия гена SRY. В результате корковое вещество дегенерирует (остается только белочная оболочка), а половые шнуры превращаются в извитые семенные канальцы. Эпителиальные клетки половых шнуров дифференцируются в клетки Сертоли, а мезенхимные клетки мозгового вещества - в клетки Лейдига. К 9-й неделе эмбриогенеза клетки Сертоли начинают секретировать фактор регрессии мюллеровых протоков, а клетки Лейдига - тестостерон. Под влиянием тестостерона первичные половые клетки в извитых семенных канальцах дифференцируются в сперматогонии (это происходит после 22-й недели).

2. Развитие яичников. На 7-й неделе эмбриогенеза яичники отделяются от первичных почек. Из целомического эпителия полового тяжа вглубь мезенхимной стромы врастают короткие половые шнуры, содержащие первичные половые клетки. Первичные половые клетки размножаются и превращаются в оогонии. К 5-6-му месяцу эмбриогенеза образуется около 7 млн оогониев. Около 15% оогониев превращается (без деления) в ооциты I порядка, а остальные дегенерируют. Ооциты I порядка вступают в 1-е деление мейоза, которое блокируется на стадии профазы. Одновременно происходит расчленение половых шнуров и образуются примордиальные фолликулы. Каждый примордиальный фолликул содержит ооцит I порядка, покрытый одним слоем эпителиальных клеток. Затем начинается созревание фолликулов: вокруг ооцита образуется прозрачная оболочка (zona pellucida); эпителиальные клетки разрастаются и формируют многослойный эпителий - гранулярный слой (zona granulosa). В дальнейшем у фолликула появляется внешняя оболочка (theca folliculi), образованная мезенхимными клетками и плотной соединительной тканью. Мейотическое деление ооцита I порядка возобновляется только в зрелых (преовуляторных) фолликулах под влиянием ЛГ. На 17-20-й неделе эмбриогенеза окончательно формируется структура яичников. Фолликулы на разных стадиях созревания образуют корковое вещество яичника. У новорожденной девочки имеется около 1 млн фолликулов. Часть фолликулов подвергается атрезии, так что к моменту наступления менархе в яичниках остается 400 000 фолликулов. Мозговое вещество состоит из соединительной ткани, в которой проходят кровеносные сосуды и нервы.

Нарушения гонадного пола

1. Дифференцировка половых желез справа и слева происходит независимо. Поэтому их гистологическое строение может различаться. Более того, в одном половом тяже могут одновременно формироваться разные половые железы. Например, истинные гермафродиты имеют с обеих сторон яичко и яичник в виде единого образования (овотестис), либо на одной стороне располагается яичко, а на другой - яичник.

2. В норме развитие яичек определяется геном SRY, локализованным на Y-хромосоме. Однако этот ген обнаруживают у некоторых больных с гонадным и фенотипическим мужским полом, не имеющих Y-хромосомы. Вероятно, в таких случаях ген SRY переносится на X-хромосому или на аутосому в результате транслокации. Яички могут формироваться и у больных с кариотипом 46,XX, не имеющих гена SRY. Предполагают, что у таких больных имеются мутантные гены, направляющие дифференцировку половых тяжей в яички, а не в яичники.

3. На этапе миграции первичных половых клеток в половые тяжи могут возникать следующие аномалии:

а. Кариотипы первичных половых клеток и соматических клеток половых тяжей не совпадают (например, клетка 46,XX мигрирует в половой тяж, образованный клетками 46,XY). Первичные половые клетки обычно погибают, и формируется «стерильное» яичко, не содержащее половых клеток. Однако бывают случаи, когда первичные половые клетки выживают. Тогда яичко содержит только половые клетки с кариотипом 46,XX.

б. Возможен и обратный вариант. Первичные половые клетки 46,XY могут индуцировать гены, которые направляют дифференцировку соматических клеток 46,XX в половых тяжах по пути формирования яичка.

4. В отличие от яичка, яичники могут дедифференцироваться и превращаться в соединительнотканные тяжевидные образования. Возможные причины дедифференцировки яичников:

а. Из оогониев не образуются ооциты I порядка.

б. Ооциты I порядка не способны к мейотическому делению (например, при анеуплоидии или хромосомных аберрациях). Вероятно, именно так развиваются тяжевидные гонады у девочек с синдромом Тернера (кариотипы 45,X или 46,X).

в. Вокруг ооцитов не формируются фолликулы.

Таким образом, для развития яичника необходимо не только наличие нормальных X-хромосом в клетках половых тяжей, но и наличие нормальных ооцитов I порядка.

5. Вероятно, на дифференцировку половых желез влияют и другие, пока не известные факторы.

Развитие половых протоков. К 4-й неделе эмбриогенеза рядом с половыми тяжами из мезодермы образуются парные вольфовы (мезонефральные) протоки, а к 5-й неделе латерально от них формируются мюллеровы (парамезонефральные) протоки.

Дифференцировка вольфовых протоков. Если рядом с вольфовым протоком находится нормальное яичко, то между 9-й и 14-й неделями из этого протока формируются придаток яичка, семявыносящий проток, семенной пузырек и семявыбрасывающий проток. Дифференцировку вольфова протока стимулирует тестостерон, секретируемый клетками Лейдига. Тестостерон не диффундирует на противоположную сторону зародыша и потому действует только на ближний к яичку вольфов проток. Если же рядом с вольфовым протоком находится яичник или если яичко не секретирует тестостерон, этот проток дегенерирует.

Дифференцировка мюллеровых протоков. Если рядом с мюллеровым протоком находится нормальное яичко, то этот проток на 9-10-й неделе эмбриогенеза дегенерирует. Дегенерация обусловлена фактором регрессии мюллеровых протоков - гликопротеидом, который секретируют клетки Сертоли. Если продукция или действие фактора регрессии мюллеровых протоков нарушены или если рядом с мюллеровым протоком находится яичник, то из этого протока формируются маточная труба, половина тела матки (которая позже срастается с противоположной половиной) и верхние две трети влагалища. Яичники не участвуют в дифференцировке мюллеровых протоков, поэтому при дисгенезии яичников формирование производных этих протоков не нарушается.

Развитие наружных половых органов. Фенотипический пол новорожденного определяют именно по наружным половым органам. Их развитие происходит одновременно с развитием мочевых путей и дистальных отделов ЖКТ.

1. К 3-й неделе эмбриогенеза формируется клоакальная мембрана, перекрывающая заднюю кишку. Спереди от нее образуется непарный половой бугорок, латерально - две половые складки. К 6-й неделе клоакальная мембрана разделяется на мочеполовую и заднепроходную мембраны, а к 8-й неделе превращается в мочеполовую бороздку спереди и заднепроходно-прямокишечный канал сзади. Половые складки разделяются на 2 пары складок: мочеполовые складки, расположенные медиально и окружающие мочеполовую бороздку, и губно-мошоночные складки, расположенные латерально. Все эти события происходят до формирования половых желез и не регулируются гормонами. Нарушения на этом этапе развития приводят к атрезии заднего прохода, экстрофии мочевого пузыря или формированию врожденной клоаки, транспозиции полового члена и мошонки (когда половой бугорок формируется каудальнее половых складок) и агенезии полового члена. Такие аномалии обычно обусловлены нарушениями ранних этапов эмбриогенеза, а не нарушениями генетического и гонадного пола или секреции половых гормонов.

2. Различия мужских и женских наружных половых органов появляются после 8-й недели эмбриогенеза. Направление развития наружных половых органов определяется половыми гормонами, прежде всего - тестостероном.

а. У плода мужского пола тестостерон, образующийся в яичках, с кровью достигает полового бугорка, где превращается ферментом 5альфа-редуктазой в дигидротестостерон. Этот гормон действует на рецепторы андрогенов и вызывает быстрый рост полового бугорка. Мочеполовая бороздка смещается вперед, ее края (мочеполовые складки) срастаются и к 12-й неделе формируется губчатая часть мочеиспускательного канала. Губно-мошоночные складки срастаются в каудальном направлении, образуя мошонку. Формирование губчатой части мочеиспускательного канала заканчивается к 4-му месяцу эмбриогенеза, когда эктодерма полового члена инвагинирует в просвет мочеиспускательного канала. Этот процесс нарушается при недостаточности тестостерона и дигидротестостерона или избытке антагонистов андрогенов (прогестерона).

б. У плода женского пола уровни тестостерона в крови в норме очень низкие. Поэтому индифферентные наружные половые органы, сформировавшиеся к 8-й неделе эмбриогенеза, в дальнейшем подвергаются лишь незначительным изменениям. Половой бугорок превращается в клитор, который может увеличиваться под действием андрогенов не только во внутриутробном периоде, но и после рождения. Мочеполовые складки остаются на прежнем месте и образуют малые половые губы. Губно-мошоночные складки увеличиваются, не смещаясь, и превращаются в большие половые губы, а мочеполовая бороздка остается открытой, образуя преддверие влагалища. Положение наружного отверстия мочеиспускательного канала определяется к 14-й неделе эмбриогенеза. На более поздних сроках эмбриогенеза андрогены уже не способны вызывать срастание губно-мошоночных складок и смещение мочеполовых складок вперед. Таким образом, избыток андрогенов на разных сроках эмбриогенеза приводит к разным аномалиям: до 14-й недели он вызывает гипертрофию клитора, увеличение больших половых губ и их срастание (тогда они напоминают мошонку) и атрезию влагалища; после 14-й недели - только гипертрофию клитора.

Клиническая картина.

Одним из хромосомных синдромов, протекающих с нарушениями полового развития, является синдром Шерешевского - Тернера.

Синдром Тернера - это клиническое проявление аномалии одной из X-хромосом у женщин. Синдром Тернера в 60% случаев обусловлен моносомией X-хромосомы (кариотип 45,X), в 20% случаев - мозаицизмом (например, 45,X/46,XX) и в 20% случаев - аберрацией одной из X-хромосом (например, 46,X). Распространенность синдрома Тернера, обусловленного полной моносомией X-хромосомы (45,X), среди детей, родившихся живыми, составляет 1:5000 (у девочек 1:2500). Плоды с кариотипом 45,X спонтанно абортируются в 98% случаев. Синдром характеризуется множественными пороками развития скелета и внутренних органов. Важнейшие фенотипические признаки: Отставание в росте особенно заметно в пубертатном периоде. Рост редко достигает 150 см. При осмотре обращает на себя внимание общая диспластичность, дети коренастые (низко посаженная голова, короткая шея, бочкообразная грудная клетка с широко раставленными сосками и вдавлением в области грудины /щитовидная грудь/) Для больных с синдромом Шерешевского - Тернера характерно: короткая шея с широким основанием, низкая граница роста волос на шее сзади, крыловид-ные кожные складки от затылка к надплечьям, так называемая "шея сфинкса". Выделяют следующие особенности лицевого черепа: микрогнатия, ретрогнатия, птоз, эпикантус, деформированные и низко расположенные уши. Мозговой череп относительно больше лицевого. В некоторых случаях наблюдается вальгусная девиация локтевых и коленных суставов, укорочение метакарпальных и метатарзальных костей, деформации ногтей глубоко сидящих в ногтевом ложе. На коже много пигментных пятен, витилиго. Легкое припухание кончиков пальцев (подушечки). Интеллект снижен. Половой инфантилизм проявляется в пубертатном периоде: нет вторичных половых признаков, молочные железы не развиваются, вторичное оволосение отсутствует или скудное, недоразвиты половые губы, влагалище и матка. Слизистая оболочка вульвы и влагалища сухая, ее эпителиальный покров тонкий

Цитогенетические варианты синдрома. У больных с кариотипом 45,X обычно отсутствует отцовская X-хромосома; возраст матери не является фактором риска. Кариотип 45,X в большей части случаев обусловлен нерасхождением половых хромосом в 1-м делении мейоза (в результате в зиготу попадает только одна X-хромосома), реже - нарушениями митоза на ранних стадиях дробления зиготы. У больных с мозаицизмом встречаются клоны клеток, содержащих две X-хромосомы (45,X/46,XX), X- и Y-хромосомы (45,X/46,XY) либо клоны с полисомией X-хромосомы (например, 45,X/47,XXX). Иногда наблюдаются транслокации между X-хромосомой и аутосомами. Транслокации и наличие дополнительных клеточных линий у больных с мозаицизмом сильно влияют на формирование фенотипа. Если имеется клон клеток, несущих Y-хромосому, то в зачатках половых желез с одной или с обеих сторон может присутствовать гормонально-активная ткань яичек; наблюдаются наружные половые органы промежуточного типа (от гипертрофированного клитора до почти нормального полового члена). Возможные аберрации X-хромосомы при синдроме Тернера: изохромосома по длинному плечу , в редких случаях изохромосома по короткому плечу ; концевая делеция длинного плеча или делеция всего длинного плеча (Xq –), концевая делеция короткого плеча или делеция всего короткого плеча (Хр –); концевая перестройка X-хромосомы ; кольцевая X-хромосома . Если аберрантная X-хромосома инактивируется, аберрация может вообще не проявляться в фенотипе или проявляется не полностью. В последнем случае аберрация частично компенсируется присутствием нормальной X-хромосомы (эффект дозы гена). Аберрации X-хромосомы нередко сочетаются с мозаицизмом, т. е. с наличием клона клеток 45,X [например, 45,X/46X,i(Xp)]. При транслокации между X-хромосомой и аутосомой кариотип может быть сбалансированным или несбалансированным. Даже если транслокация сбалансирована, частота пороков развития или умственной отсталости повышена. Нормальная X-хромосома при X-аутосомной транслокации обычно инактивируется. В редких случаях у больных с синдромом Тернера (в том числе у больных с мозаицизмом с клоном клеток 45,X) выявляется аберрантная Y-хромосома. Повторный риск рождения ребенка с синдромом Тернера невелик, за исключением тех случаев, когда у одного или обоих родителей имеется наследуемая X-аутосомная транслокация или когда мать несет клон клеток 45,X.

Характерные признаки синдрома Тернера у новорожденных - лимфатический отек конечностей и пороки сердца (встречаются примерно у 20% больных). Масса тела детей с синдромом Шерешевского - Тернера при рождении меньше нормы. Задержка роста проявляется в любом возрасте, в отдельных случаях с рождения. Пороки в 75% случаев представлены дефектами межжелудочковой перегородки или коарктацией аорты. Кроме того: стеноз аорты, легочной артерии, подковообразная почка, двойные лоханки и мочеточники, ротация, гипоплазия почки. Необходимо обследовать любую девочку или женщину с сильной задержкой роста, даже если другие признаки синдрома отсутствуют. Другие показания для обследования: задержка полового развития, изолированная задержка менархе, дисменорея, бесплодие, повторные самопроизвольные аборты (3 и более), преждевременная менопауза. При УЗИ матка инфантильная, гипоплазирована, придатки в виде тяжей. Рентгенологическое исследование кистей и лучезапястных суставов выявляет отставание дифференцировки костей (костный возраст отстает на 2 - 4 года), гипертрофический остеопороз. На краниограмме гиперпневматизация пазух основной кости. Пневмопельвиограмма - резко гипоплазированная матка и тяжи в местах расположения яичников. Повышение гонадотропной активности, особенно ФСГ в пубертатном периоде (9 - 13 лет), максимальный объем функциональной активности к 16 - 17 годам. Секреция ЛГ имеет такой же характер, но его уровень обычно составляет 1/2 - 1/6 уровня ФСГ. Резкое увеличение ЛГ и ФСГ с частыми хаотичными десинхронизированными колебаниями, сохраняется обратная связь в системе гипофиз - гонады, неоходима эстрогенотерапия. Экскреция эстрогенов низкая, вагинальные мазки атрофического типа. Небольшое повышение СТГ, возможна нечувствительность тканей к тиреоидным гормонам. Снижена толерантность к глюкозе, гликемическая кривая сомнительная или деабетоидна. Окончательный диагноз синдрома Тернера должен быть основан на данных цитогенетического анализа. Следует просматривать не менее 50 клеток.

Ведение больных с синдромом Тернера. Первоочередная задача - детальное обследование больных, особенно девочек младшего возраста. Цель обследования - выявление пороков сердца, расслаивания аорты, аномалий ЖКТ и почек, нарушений слуха. Может потребоваться хирургическое вмешательство. У девочек старшего возраста и у женщин часто встречаются хронический лимфоцитарный тиреоидит, хронические воспалительные заболевания кишечника и артериальная гипертония; эти заболевания требуют длительного консервативного лечения. Лечение соматропином (иногда в сочетании с анаболическими стероидами) ускоряет рост в детстве и увеличивает рост взрослых больных. Лечение соматропином можно начинать с 2 лет (но только в тех случаях, когда рост девочки меньше 5-го процентиля). Заместительную терапию низкими дозами эстрогенов начинают, как правило, после оссификации эпифизов (с 14 лет). Если больная тяжело переживает отсутствие пубертатных изменений, эстрогены назначают раньше. Даже при лечении гормонами вторичные половые признаки часто формируются не полностью. Женщины с синдромом Тернера обычно бесплодны, но в редких случаях происходит спонтанная овуляция и может наступить беременность. У некоторых больных появляются менструации и нормализуется уровень гонадотропных гормонов в отсутствие заместительной гормональной терапии. Риск пороков развития у потомства больных повышен. Женщин с синдромом Тернера предупреждают о риске самопроизвольного аборта и преждевременной менопаузы, а при подозрении на беременность предлагают провести пренатальную диагностику.

Трисомия по X-хромосоме (47,ХХХ) встречается у новорожденных девочек с частотой 1:1000; редко диагностируется в раннем детстве; взрослые больные обычно имеют нормальный женский фенотип.

Немногочисленные проспективные исследования показали, что у женщин с кариотипом 47,XXX наиболее часто отмечаются: высокий рост; умственная отсталость (как правило, легкой степени); позднее развитие речи; эпилепсия; дисменорея; бесплодие. Риск рождения ребенка с трисомией по X-хромосоме повышен у пожилых матерей. Для фертильных женщин с кариотипом 47,XXX риск рождения ребенка с таким же кариотипом невелик. По-видимому, существует защитный механизм, предотвращающий образование или выживание анеуплоидных гамет или зигот. При полисомии X-хромосомы с числом X-хромосом более трех (например, 48,ХХХХ, 49,ХХХХХ) высока вероятность тяжелой умственной отсталости, нарушения пропорций лица, пороков развития скелета или внутренних органов. Синдромы такого рода встречаются редко и обычно имеют спорадический характер.

Синдром Клайнфельтера - это клиническое проявление полисомии по X-хромосоме у мужчин (распространенность около 1:500). Чаще всего наблюдается кариотип 47,XXY (классический вариант синдрома), но встречаются и более редкие кариотипы: 48,XXXY; 49,XXXXY; 48,XXYY; 49,XXXYY. Наличие в кариотипе не менее двух X-хромосом и одной Y-хромосомы - самая распространенная причина первичного гипогонадизма у мужчин.

Примерно у 10% больных с синдромом Клайнфельтера наблюдается мозаицизм 46,XY/47,XXY. Поскольку в формировании фенотипа участвует клон клеток с нормальным кариотипом, больные с мозаицизмом 46,XY/47,XXY могут иметь нормально развитые половые железы и быть фертильными. Добавочная X-хромосома в 60% случаев наследуется от матери, особенно при поздней беременности. Риск наследования отцовской X-хромосомы не зависит от возраста отца.

Классический вариант синдрома Клайнфельтера представляет собой триаду симптомов в виде гипогонадизма, гинекомастии и дисгенезии семен-ных канальцев яичек.Клиническая диагностика синдрома Клайнфельтера в период новорожденности невозможна, так как никаких характерных особенностей при обследовании новорожденных мальчиков с аномальным набором половых хромосом XXY не выявляется. При исследовании мазков слизистой щек определяются хроматинположительные интерфазные ядра. Несмотря на немногочисленность признаков, клиника синдрома отличается достаточно выраженным полиморфизмом. В зависимости от соматического развития выделяют следующие типы синдрома Клайнфельтера: диспластический - худощавый тип, псевдомускулистый с так называемым евнухоидным отложением жира на бедрах, груди и нижней части живота. При евнухоидном сложении хроматин положительные больные обычно выше среднего роста. Высокий рост больных обусловлен длинными ногами. Отмечается склонность к более узким плечам и более широкому тазу. Определяется плоская и узкая грудная клетка, слабое развитие мускулатуры, сутуловатость. У подростков и больных молодого возраста наблюдается синюшность кистей и стоп, их повышенная потливость. Гинекомастия развивается в препубертатном и пубертатном возрасте с 12 до 16 лет, обычно с двух сторон. Ткань железы больного состоит из протоков, вокруг которых преобладает развитие плотной фиброзной ткани, обычно железы не секретируют. Развитие гинекомастии объясняется повышенным образованием эстрогенов интерстициальными клетками тестикулы. Наружные половые органы мужского типа. Яички опущены в мошонку, плотные, очень маленькие 1,5см.(при норме 5см.). Внутренние половые органы значительно меньших размеров по сравнению с нормой. Оволосение на лице скудное, вместе с тем, характерна низкая граница роста волос на лбу, подмышечное редкое, на лобке обычно женского типа (по всей видимости обусловлено общей количественной и качественной недостаточностью андрогенов, а также пониженной чувствительностью к андрогенам со стороны тканей). Для больных характерен высокий уровень гонадотропинов. Обязательный признак заболевания - гипоплазия гонад - в допубертатном периоде определяется редко. В части случаев в допубертатном периоде проявляются признаки задержки умственного развития, что может служить основанием для исследования полового хроматина. Предварительный диагноз заболевания на основании клинических данных возможен лишь в препубертатном или пубертатном периоде.Производные вольфова протока формируются нормально. В детском возрасте нарушения развития яичек незаметны и могут не выявляться даже при биопсии. В типичных случаях при биопсии яичка у взрослых находят гиалиноз извитых семенных канальцев, гиперплазию клеток Лейдига, уменьшение численности или отсутствие клеток Сертоли; сперматогенез отсутствует. Больные, как правило, бесплодны (даже если есть признаки сперматогенеза). Формирование вторичных половых признаков обычно нарушено: оволосение лица и подмышечных впадин скудное или отсутствует; наблюдается гинекомастия; отложение жира и рост волос на лобке по женскому типу. Как правило, психическое развитие задерживается, но у взрослых нарушения интеллекта незначительны. Каждая лишняя Х-хромосома усиливает интеллектуальную недостаточнось.Нередко встречаются нарушения поведения, эпилептическая активность на ЭЭГ, эпилептические припадки. Сопутствующие заболевания: рак молочной железы, сахарный диабет, болезни щитовидной железы, ХОЗЛ.

Способы лечения бесплодия при синдроме Клайнфельтера пока не разработаны. Заместительную терапию тестостероном обычно начинают с 11-14 лет; при дефиците андрогенов она существенно ускоряет формирование вторичных половых признаков. У взрослых больных на фоне лечения тестостероном повышается половое влечение. При гинекомастии может потребоваться хирургическое вмешательство. Психотерапия способствует социальной адаптации больных с синдромом Клайнфельтера и больных с другими аномалиями половых хромосом.

Кариотип 47,XYY. Этот вариант анеуплоидии наименее изучен, привлекает внимание врачей и возбуждает интерес широкой публики.

Эта хромосомная аномалия встречается у мужчин с частотой 1:800 и редко проявляется в детском возрасте. Взрослые носители кариотипа 47,XYY в большей части случаев имеют нормальный мужской фенотип. Добавочная (отцовская) Y-хромосома появляется чаще всего в результате нерасхождения хроматид во 2-м делении мейоза. Возраст отца не является фактором риска.

Для носителей кариотипа 47,XYY характерен высокий рост; пубертатное ускорение роста наступает раньше и продолжается дольше, чем обычно. Часто встречаются мелкие пороки развития; связь кариотипа 47,XYY с крупными пороками развития не доказана. Иногда наблюдаются изменения ЭКГ, шаровидные или абсцедирующие угри и варикозное расширение вен, однако повышенный риск возникновения этих расстройств у лиц с кариотипом 47,XYY не подтвержден. Умственное развитие в пределах нормы, но речевое развитие задерживается. Нередко подростки и мужчины с кариотипом 47,XYY очень агрессивны, склонны к преступным действиям и плохо адаптируются к жизни в обществе. У большинства развитие и функции половых желез нормальные, однако известны случаи недоразвития яичек, бесплодия или пониженной фертильности.

Лечение не требуется. Если кариотип 47,XYY обнаружен в ходе пренатального исследования или у ребенка в препубертатном периоде, нужно правдиво и подробно проконсультировать родителей. Взрослый мужчина, у которого впервые выявлен кариотип 47,XYY, нуждается в психологической поддержке; могут потребоваться медико-генетические консультации. Супружеским парам, в которых мужчина несет кариотип 47,XYY, рекомендуют провести пренатальную диагностику, хотя в таких семьях дети обычно имеют нормальный кариотип.

Еще один синдром протекающий с нарушением полового развития и имеющий выраженный семейный характер называется синдром тестикулярной феминизации. Передается женщинам - носительницам патологического гена, у них отмечается слабое половое оволосение, позднее начало менструаций. Синдром тестикулярной феминизации объясняют недостаточной активностью или нестабильностью фермента 5-&-редуктазы, ответственной за образование важного метаболита тестостерона 5-&-дигидротестостерона, который обеспечивает развитие наружных гениталий по мужскому типу. Показано, что при данном синдроме снижены, либо полностью отсутствуют рецепторы к андрогенам в клетках некоторых тканей. При отсутствии реакции тканей на половой гормон тоническая секреция гонадотропинов повышается. При тестикулярной феминизации резко повышено содержание ЛГ в крови. Гонадотропины, взаимодействуя со специфическими рецепторами, расположенными внутри клеточных мембран не только реагируют с рецепторными белками, но и влияют на их образование. Большие количества ЛГ тормозят собственные рецепторы. Несмотря на ареактивность тканей к андрогенам, происходит нормальная маскулинизация центров регулирующих секрецию гонадотропинов. Большинство исследователей считают, что в основе патогенеза лежит генетически обусловленная ареактивность тканей к андрогенам при сохраненной чувствительности к эстрогенам. Фетальные яички обладают антимюллеровыми свойствами что приводит к атрофии парамезонефральных протоков. В следствие этого у больных отсутствует матка, маточные трубы и верхняя треть влагалища. Внутренние гениталии мужские, предстательной железы нет, есть слепой влагалищный отросток урогенитального синуса. При полной ареактивности тканей к андрогенам или нарушении биосинтеза тестостерона маскулинизации наружных гениталий не происходит и они сохраняют женское, нейтральное строение. Явления феминизации в пубертатном периоде объясняются повышенной продукцией эстрогенов яичками вследствии усиленной стимуляции гонадотропинами. Выделяют две формы в зависимости от выраженности эстрогеного и андрогеного воздествия. Для полной формы характерно полное отсутствие чувствительности к андрогенам в результате чего больные имеют женский фенотип и правильное строение наружных гениталий. В пубертатном периоде формируется женское строение тела, развиваются молочные железы. Половое оволосение чаще отсутствует или очень скудное, тогда как волосы на голове великолепные, внешность привлекательная, миловидная, женственная. Неполная форма характеризуется частично сохранной чувствительностью органов-мишений к андрогенам, что выражается в незавершенной маскулинизации наружных гениталий проявляющейся уже при рождении. В пубертатном периоде маскулинные черты, интерсексуальное телосложение. Основными признаками синдрома тестикулярной феминизации являются генетический и гонадный мужской пол, отсутствие матки, маточных труб, верхней трети влагалища, незавершенная маскулинизация наружных гениталий, развитие феминизации в пубертатный период. Нет полового оволосения, менструаций. Цитогенетически: половой хроматин отрицательный, кариотип - мужской 46 XY. Уровень базального тестостерона находится в пределах возрастной нормы для мальчиков. Уровень базального эстрадиола превышает возрастную норму для мальчиков, а в некоторых случаях приближается к возрастной норме девочек. Функциональная проба с хорионическим гонадотропином неоднозначна. Повышен уровень ЛГ. Повышение гонадотропной активности наблюдается в 12 - 13 лет. В 13 - 14 лет увеличивается уровень тестостерона и эстрадиола. К 16 - 17 годам тестостерон приближается к возрастной норме мальчиков, а уровень эстрадиола повышается.

Нарушения проловой дифференцировки могут быть обусловлены не только хромосомными аберрациями, но и генными мутациями и различными эмбриотоксическими факторами. В следствие этого в практике встречается множество синдромов протекающих с теми или иными признаками нарушений полового развития. Ниже приведено ряд синдромов в ядерные признаки (т.е. встречается в 80% наблюдений этого синдрома) которых входят некоторые провления нарушений полового развития.

Перрольта синдром : глухота, тугоухость любого типа; а-, гипоплазия, дисгенезия яичников; гипогонадизм; а-, гипоплазия, однорогая матка; нанизм пропорциональный; атаксия; задержка интеллектуального развития; короткая шея; сколиоз и др.. Наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Вудхауза олигофрении - глухоты - гипогонадизма синдром: задержка интеллектуального развития; глухота, тугоухость; гипогонадизм; сахарный диабет; гипотрихоз скальпа; а-, гипоплазия бровей; а-, гипоплазия, однорогая матка;а-, гипоплазия, дисгенезия яичников; гипоплазия грудных желез и др..Наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Де Груши олигофрении - нанизма - инверсии пола синдром: задержка интеллектального развития; микроцефалия;а-, гипоплазия, однорогая матка; инверсия пола, ХУ дисгенез; нанизм пропорциональный; гирсутизм, густые брови, большой нос; а-, гипоплазия, дисгенезия яичников; гипоплазия половых губ и др..Наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Майнека полидактилии - мочеполовых аномалий синдром: а-, гипоплазия почек; а-, гипоплазия, однорогая матка;а-, гипоплазия, дисгенезия яичников;опухоли половых желез; пренатальная гипоплазия и др..Неуточненный тип наследования.

Тиби олигофрении - ожирения - гипогонадизма синдром: задержка интеллектуального развития;гинекомастия; гипогонадизм; ожирение; арахнодактилия кисти; а-, гипоплазия, однорогая матка; а-, гипоплазия, дисгенезия яичников;сутулость; Х-образное искривление ног и др..Наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Ульнаро - маммарный синдром: гипоплазия сосков; гипогонадизм; а-, гипо-плазия 4-5 пальцев кисти или стопы; микроцефалия; а-, гипоплазия однорогая матка; нанизм пропорциональный; ожирение; евнухоидное сложение и др..

Хеймета глухоты - нефропатии - гипогонадизма синдром: глухота,тугоухость; нефропатия, протеинурия; гипогонадизм; начало заболевания после 5 лет; а-, гипоплазия, однорогая матка; а-, гипоплазия, дисгенезия яичников; аменоррея и др..Наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Аль - Эвейди гипотрихоза - гипогонадизма синдром: а-, гипоплазия, однорогая матка; а-, гипоплазия яичек; гипогонадизм; очаговая алопеция; гипотрихоз тела; а-, гипоплазия, дисгенезия яичников; аменоррея и др.. Наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Бернара - Уэйла неврологических аномалий - гипогонадизма синдром: атаксия; дизартрия, дислалия; гипогонадизм; высокий свод стопы; начало заболевания после 10 лет; аменоррея и др..Наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Фразье гонадального дисгенеза - нефропатии синдром: нефропатия; а-, гипоплазия, дисгенезия яичников; инверсия пола, ХУ дисгенез; аменоррея и др..Неуточненный тип наследования.

Бенгстеда олигофрении - нанизма - гипогонадизма синдром: атаксия; задержка интеллектуального развития; микроцефалия; гипогонадизм; нанизм пропорциональный; сахарный диабет и др..Наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Броснека олигофрении - нанизма - инверсии пола синдром: задержка интеллектуального развития; тригонцефалия; атрезия, стеноз слуховых проходов;инверсия пола, ХУ дисгенез; нанизм пропорциональный; а-, гипоплазия, однорогая матка и др..Наследование по аутосомно-рецессивному типу.

Малоуфа кардиопатии - гипогонадизма синдром: птоз век; широкая, высокая спинка носа, переносье; кардиопатия; а-, гипоплазия, дисгенезия яичников; гипогонадизм и др..Наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Неумена множественной гипоплазии эндокринных желез синдром: а-, гипоплазия гипофиза, щитовидной железы, надпочечников; а-, гипоплазия, дисгенезия яичников, яичек. Наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Вейнштейна глухоты - катаракты - нанизма - гипогонадизма синдром: катаракта; глухота, тугоухость; гипогонадизм; нанизм; ожирение.

Фриска аномалий лица - гипогонадизма синдром: задержка интеллектуального развития; энофтальм; широкая спинка носа, переносье; прогения; гипогонадизм; евнухоидное сложение и др..Наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Фитч нанизма - аномалий кистей - гипогонадизма синдром: гипогонадизм; нанизм; изодактилия; а-, гипоплазия фаланг кистей и др..Наследуется по аутосомно-доминантному типу.

Фамизимы акромегалии - черного акантоза синдром: широкая спинка носа, толстые губы, макрогения; гипогонадизм; нанизм; брахидактилия; черный акантоз; нечувствительность к инсулину. Наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Следует отметить, что распространенность в популяциях вышеперечисленных синдромов невелика: для подавляющего большинства данных нозологий составляет 1:200000-500000.

Дифференциальный диагноз.

Строение наружных половых органов уточняют при физикальном исследовании и с помощью инструментальных методов. Вид наружных половых органов может измениться со временем, что требует повторного осмотра. Проводят экскреторную урографию, УЗИ, фистулографию и при необходимости цистоскопию и цистографию (целесообразность применения МРТ пока не подтверждена из-за малочисленности наблюдений). Затем проводят цитогенетическое исследование, определяют уровни гормонов гипофиза, надпочечников и половых желез и при необходимости проводят стимуляционные или супрессивные пробы. В некоторых случаях показаны диагностическая лапаротомия и биопсия половых желез. Для окончательного выбора пола может потребоваться пробное лечение андрогенами. Особенно важно пальпаторное исследование половых желез. Если у новорожденного с неясным фенотипическим полом в паховых каналах или губно-мошоночных складках определяются половые железы, следует заподозрить неполную вирилизацию плода мужского пола. У вирилизированных девочек такая аномалия не встречается.

Половые железы в наружных половых органах не определяются. Следует заподозрить вирилизацию плода женского пола, вызванную врожденной гиперплазией коры надпочечников.

1. С первого же дня следят за водно-электролитным балансом , так как при некоторых формах врожденной гиперплазии коры надпочечников развивается криз потери соли. При синдроме потери соли определяют базальные уровни стероидных гормонов и назначают минералокортикоиды (флудрокортизон внутрь, по 0,1-0,3 мг/сут) и глюкокортикоиды (гидрокортизон в/в, в/м или внутрь, по 100-150 мг/м 2 /сут в течение 48 ч с постепенным снижением дозы до 24 мг/м 2 /сут). Для устранения гиперкалиемии назначают полистиролсульфонат натрия внутрь или ректально, по 1 г/кг каждые 6 ч. Дезоксикортикостерон для парентерального введения больше не выпускают.

2. Проводят рентгеноконтрастное исследование половых органов и УЗИ малого таза для визуализации верхнего отдела влагалища, шейки и тела матки. У новорожденных яичники или яички в брюшной полости не всегда видны при УЗИ, поэтому результаты УЗИ ненадежны.

3. Одновременно проводят УЗИ почек , так как их аномалии часто встречаются у не полностью вирилизированных мальчиков и у новорожденных с множественными анатомическими аномалиями.

4. Проводят цитогенетическое исследование (определяют кариотип лейкоцитов).

5. У новорожденных с нормальными внутренними женскими половыми органами на 2-е сутки определяют уровни стероидов и продолжают следить за водно-электролитным балансом. Наиболее вероятный диагноз - вирилизирующая форма врожденной гиперплазии коры надпочечников с недостаточностью 21-гидроксилазы (с синдромом потери соли или без него). Чтобы подтвердить этот диагноз, определяют уровень 17альфа-гидроксипрогестерона в сыворотке через 24 ч после рождения или позже. Врожденная гиперплазия коры надпочечников, обусловленная недостаточностью 11бета-гидроксилазы, встречается реже. Признак недостаточности 11бета-гидроксилазы - повышение уровня 11-дезоксикортизола в сыворотке. Еще более редкая причина вирилизирующей формы врожденной гиперплазии коры надпочечников - недостаточность 3бета-гидроксистероиддегидрогеназы. Ее выявляют по повышению уровней дегидроэпиандростерона или дегидроэпиандростерона сульфата и андростендиона в сыворотке и моче. Кроме того, определяют уровень тестостерона в сыворотке.

6. Если инструментальное и цитогенетическое исследования и определение базальных уровней гормонов не выявили причину нарушений половой дифференцировки, проводят стимуляционные пробы с ХГ или тетракозактидом . Эти пробы позволяют:

а. Обнаружить блок синтеза кортикостероидов и половых гормонов (по избытку предшественника или недостатку продукта).

б. Удостовериться в том, что половые железы функционально полноценны. Возможно, что во время определения базальных уровней половых гормонов отсутствовала физиологическая стимуляция половых желез.

Проведение и оценка результатов стимуляционных проб затруднены тем, что для новорожденных еще не разработаны стандартные протоколы проб и не установлены нормальные показатели. Поэтому ХГ обычно применяют в тех же дозах, что и для детей старшего возраста: на протяжении 3 сут ХГ вводят в/м в дозе 1000 ед/сут и определяют уровни стероидов в сыворотке на 4-е сутки либо однократно вводят ХГ в дозе 5000 ед/м 2 в/м и определяют уровни стероидов через 72 ч. Тетракозактид вводят в/в в дозе 0,25 мг и через 60 мин определяют уровни стероидов в сыворотке. Результаты сравнивают с нормальными показателями для детей старшего возраста, помня, что такая оценка имеет относительную точность. Если стимуляционные пробы не выявили причину аномалий, проводят диагностическую лапаротомию и биопсию половых желез.

7. Если при кариотипе 46,XY вирилизация выражена незначительно, следует заподозрить дисгенезию яичек и исследовать функцию почек, чтобы исключить синдром Дрэша (сочетание нефробластомы, аномалий половых органов и поражения почечных клубочков).

8. Если обнаружены ненормальные внутренние половые органы, то вирилизация у плода женского пола маловероятна. Надо искать другие причины заболевания.

Половая железа определяется с одной стороны (асимметрия гонад). Наиболее вероятны смешанная дисгенезия гонад либо истинный гермафродитизм. Нормальные яичники, как правило, не образуют грыж и не опускаются в губно-мошоночные складки. Яички же или овотестис вместе с проводником яичка могут располагаться на любом уровне нормального пути низведения яичек.

1. В первую очередь проводят рентгеноконтрастное исследование внутренних половых органов и УЗИ малого таза и брюшной полости.

2. Цитогенетический анализ может выявить мозаицизм (46,XX/46,XY или 46,XX/45,X). Однако надо помнить, что 80% истинных гермафродитов, у которых в одной или двух половых железах одновременно определяются фолликулы и семенные канальцы, имеют кариотип 46,XX.

3. Пол воспитания выбирают не по кариотипу, а по анатомическим критериям с учетом наиболее благоприятного прогноза. Для уточнения анатомического диагноза может потребоваться лапаротомия. Женский пол рекомендуется выбирать в следующих случаях:

а. У ребенка с кариотипом 46,XX/46,XY сформированы яичники, матка и половой член.

б. Обнаружено яичко, но есть сомнения в том, что половой член будет развиваться нормально.

Если у истинного гермафродита с кариотипом 46,XX и нормальным половым членом отсутствуют внутренние женские половые органы, следует выбрать мужской пол. И наоборот, в некоторых случаях для истинного гермафродита с кариотипом 46,XY лучше выбрать женский пол.

Симметричные половые железы в мошонке. Чаще всего это яички или овотестис. Наиболее вероятные диагнозы - синдром неполной маскулинизации, синдром Рейфенштейна, истинный гермафродитизм.

1. Причиной неполной маскулинизации может быть врожденная гиперплазия коры надпочечников, в том числе самая тяжелая сольтеряющая форма - недостаточность 3-бета-гидроксистероиддегидрогеназы. Чтобы избежать криза потери соли и шока, следят за уровнями электролитов.

2. При потере соли обязательно определяют уровни стероидов в сыворотке. Диагноз сольтеряющей формы врожденной гиперплазии коры надпочечников подтверждается, если:

а. Уровень андростендиона понижен на фоне повышенного уровня дегидроэпиандростерона.

б. Отношение 17-гидроксипрегненолон/17-гидроксипрогестерон повышено.

3. Проводят инструментальные исследования, в частности УЗИ.

Изолированная микропения. При микропении, не сопровождающейся другими анатомическими аномалиями, следует заподозрить гипопитуитаризм или дефицит тестостерона.

1. У мальчиков с гипопитуитаризмом и микропенией нередко развивается гипогликемия, поэтому такие больные нуждаются в постоянном наблюдении. Для исключения вторичного гипотиреоза определяют уровни тиреоидных гормонов.

2. Дефицит тестостерона может быть обусловлен нарушениями его синтеза в яичках либо нарушениями его действия на ткани-мишени. Нарушение синтеза тестостерона в яичках может сочетаться с сольтеряющей формой врожденной гиперплазии коры надпочечников. Труднее всего диагностировать и лечить частичную резистентность к андрогенам. Для подтверждения этого диагноза берут биопсию крайней плоти и исследуют рецепторы андрогенов in vitro. Проводят пробное лечение тестостероном : если чувствительность к андрогенам не нарушена, половой член увеличивается.

Аномалии наружных половых органов сочетаются с аномалиями заднего прохода. Следует заподозрить синдромы CHARGE или VACTERL либо транспозицию полового члена и мошонки. Все эти синдромы обусловлены нарушениями формирования клоаки и заднего прохода на ранних стадиях эмбриогенеза.

1. Синдром CHARGE обычно возникает спорадически. Компоненты синдрома: C oloboma - колобома, H eart defect - порок сердца, A tresia choanae - атрезия хоан, R etarded growth and development - задержка роста и развития, G enital anomalies - аномалии наружных половых органов, E ar anomalies - аномалии ушей. Иногда имеется гипопитуитаризм.

2. Синдром VACTERL чаще спорадический, но может быть обусловлен приемом половых гормонов на ранних сроках беременности. Компоненты синдрома: V ertebral anomalies - аномалии позвонков и других костей, A nal atresia - атрезия заднего прохода, C ardiac defects - пороки сердца, T racheoE sophageal fistula - трахеопищеводные свищи, R adial dysplasia and R enal anomalies - дисплазия лучевой кости и аномалии почек, L imb anomalies - пороки развития конечностей (например, полидактилия).

3. Транспозиция полового члена может быть изолированной или сочетаться с атрезией заднего прохода.

Лечение.

Ведение ребенка с наружными половыми органами промежуточного типа - сложная работа, которую надо планировать на несколько лет вперед. Главные составляющие лечения: реконструктивные операции, медикаментозная терапия, психологическая помощь больному и его семье.

План реконструктивных операций

1. Девочкам проводят пластику или резекцию клитора. Мы рекомендуем выполнять эти операции между 1,5 и 2 годами. Другие авторы предпочитают более ранние сроки. Но всеми признано, что цель операции - восстановить нормальный вид половых органов до того, как ребенок начнет осознавать свое состояние. Операции по реконструкции влагалища следует отложить до подросткового возраста. Для этой операции требуются трансплантаты фиксированной формы, а в послеоперационном периоде применяют влагалищные расширители. Поэтому успешный исход зависит от сотрудничества больной и ее желания лечиться; в противном случае может возникнуть стеноз влагалища.

2. У мальчиков фаллопластику проводят обычно в несколько этапов, что зависит от степени гипоспадии и степени искривления полового члена. В отсутствие яичек их замещают трансплантатами, выкроенными из мошонки. Мы предпочитаем проводить подросткам одномоментную имплантацию полового члена с протезом взрослого размерапосле короткого курса андрогенов. Если же ребенок начинает страдать от своей аномалии в более раннем возрасте, операцию делают раньше и применяют протез детского размера.

3. Лечение ребенка с врожденными аномалиями должно быть комплексным.

План комплексного лечения

1. Показания к медикаментозному и хирургическому лечению определяет специалист (обычно - детский эндокринолог). Длительное лечение должно включать регулярные беседы с родителями. Они позволяют родителям лучше понять, что происходит с ребенком, и укрепляют доверие к врачу.

2. Если причина аномалии - аутосомно-рецессивное или сцепленное с X-хромосомой заболевание, показано медико-генетическое консультирование. Может потребоваться обследование родственников (особенно при заболеваниях, обусловленных резистентностью к андрогенам).

3. Длительное лечение и повторные операции - тяжелое испытание для больных и их родственников. Поэтому к ним всегда надо относиться с теплотой и сочувствием.





Используемая литература.

1. Козлова С.И., Демикова Н.С., Семанова Е., Блинникова О.Е.,

«Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование» М. Практика 1996г.

2. Вельтищева Ю. Е. Бочкова Н.П.

« Наследственная патология человека» руководство в 2 - х томах. п/р М. 1992

3.http://www.erudition.ru

4. http : // www . medicum . nnov . ru

5.http : //www .farmo.ru



Рекомендуем почитать