Apoptosi cellulare: perché non funziona sempre? Manifestazioni morfologiche dell'apoptosi Significato dell'apoptosi
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Cos'è l'apoptosi?
Apoptosi- morte cellulare fisiologica, che è una sorta di autodistruzione geneticamente programmata.Il termine "apoptosi" in greco significa "caduta". Gli autori del termine hanno dato tale nome al processo di morte cellulare programmata perché associato alla caduta delle foglie appassite in autunno. Inoltre, il nome stesso caratterizza il processo come fisiologico, graduale e assolutamente indolore.
Negli animali, la scomparsa della coda di una rana durante la metamorfosi da girino a adulto è solitamente citata come l'esempio più eclatante di apoptosi.
Quando la rana matura, la coda scompare completamente, poiché le sue cellule subiscono un'apoptosi graduale - morte programmata e assorbimento di elementi degradati da parte di altre cellule.
Il fenomeno della morte cellulare geneticamente programmata si verifica in tutti gli eucarioti (organismi le cui cellule hanno un nucleo). I procarioti (batteri) hanno un analogo peculiare dell'apoptosi. Possiamo dire che questo fenomeno è caratteristico di tutti gli esseri viventi, ad eccezione di forme di vita precellulari speciali come i virus.
Sia le singole cellule (di solito difettose) che interi conglomerati possono subire l'apoptosi. Quest'ultimo è particolarmente caratteristico dell'embriogenesi. Ad esempio, gli esperimenti dei ricercatori hanno dimostrato che a causa dell'apoptosi durante l'embriogenesi, le membrane tra le dita delle zampe dei polli scompaiono.
Gli scienziati sostengono che negli esseri umani, anomalie congenite come le dita delle mani e dei piedi fuse sorgono anche a causa di una violazione della normale apoptosi nelle prime fasi dell'embriogenesi.
Storia della scoperta della teoria dell'apoptosi
Lo studio dei meccanismi e del significato della morte cellulare geneticamente programmata iniziò negli anni '60. Gli scienziati sono interessati al fatto che la composizione cellulare della maggior parte degli organi per tutta la vita di un organismo è quasi la stessa, ma il ciclo di vita di diversi tipi di cellule è significativamente diverso. In questo caso, c'è una sostituzione costante di molte celle.Pertanto, la relativa costanza della composizione cellulare di tutti gli organismi è mantenuta dall'equilibrio dinamico di due processi opposti: la proliferazione cellulare (divisione e crescita) e la morte fisiologica delle cellule obsolete.
La paternità del termine appartiene agli scienziati britannici - J. Kerr, E. Wylie e A. Kerry, che per primi hanno avanzato e motivato il concetto della differenza fondamentale tra la morte fisiologica delle cellule (apoptosi) e la loro morte patologica (necrosi) .
Nel 2002 gli scienziati del Laboratorio di Cambridge, i biologi S. Brenner, J. Salston e R. Horwitz, hanno ricevuto il Premio Nobel per la Fisiologia o la Medicina per la scoperta dei principali meccanismi di regolazione genetica dello sviluppo degli organi e lo studio della morte cellulare programmata .
Oggi, decine di migliaia di articoli scientifici sono dedicati alla teoria dell'apoptosi, rivelando i principali meccanismi del suo sviluppo a livello fisiologico, genetico e biochimico. C'è una ricerca attiva per i suoi regolatori.
Di particolare interesse sono gli studi che consentono l'applicazione pratica della regolazione dell'apoptosi nel trattamento di malattie oncologiche, autoimmuni e neurodistrofiche.
Meccanismo
Il meccanismo di sviluppo dell'apoptosi non è stato completamente compreso fino ad oggi. È stato dimostrato che il processo può essere indotto da basse concentrazioni della maggior parte delle sostanze che causano la necrosi.Tuttavia, nella maggior parte dei casi, la morte cellulare programmata geneticamente si verifica quando i segnali vengono ricevuti da molecole - regolatori cellulari, come:
- ormoni;
- antigeni;
- anticorpi monoclonali, ecc.
Tipicamente, il segnale per lo sviluppo dell'apoptosi può essere sia la presenza di sostanze attivanti che l'assenza di determinati composti che impediscono lo sviluppo della morte cellulare programmata.
La risposta di una cellula a un segnale dipende non solo dalla sua forza, ma anche dallo stato iniziale generale della cellula, dalle caratteristiche morfologiche della sua differenziazione e dallo stadio del ciclo vitale.
Uno dei meccanismi di base dell'apoptosi nella fase della sua implementazione è la degradazione del DNA, con conseguente frammentazione nucleare. In risposta al danno del DNA, vengono avviate reazioni protettive volte al suo ripristino.
I tentativi falliti di ripristinare il DNA portano al completo esaurimento dell'energia della cellula, che diventa la causa diretta della sua morte.
Meccanismo di apoptosi - video
Fasi e stadi
Ci sono tre fasi fisiologiche dell'apoptosi:1. Segnalazione (attivazione di recettori specializzati).
2. Effettore (la formazione di una singola via di apoptosi da segnali effettori eterogenei e il lancio di una cascata di reazioni biochimiche complesse).
3. Disidratazione (lett. disidratazione - morte cellulare).
Inoltre, si distinguono morfologicamente due fasi del processo:
1.
La prima fase - preapoptosi. In questa fase, la dimensione della cellula diminuisce a causa delle sue rughe, si verificano cambiamenti reversibili nel nucleo (densificazione della cromatina e suo accumulo lungo la periferia del nucleo). In caso di esposizione ad alcuni regolatori specifici, l'apoptosi può essere interrotta e la cellula riprenderà la sua normale attività vitale.
2.
Il secondo stadio è l'apoptosi stessa. All'interno della cellula si verificano grossi cambiamenti in tutti i suoi organelli, ma le trasformazioni più significative si sviluppano nel nucleo e sulla superficie della sua membrana esterna. La membrana cellulare perde i suoi villi e il normale ripiegamento, si formano bolle sulla sua superficie: la cellula sembra bollire e, di conseguenza, si rompe nei cosiddetti corpi apoptotici che vengono assorbiti dai macrofagi tissutali e/o dalle cellule vicine.
Il processo morfologicamente determinato dell'apoptosi dura, di regola, da una a tre ore.
necrosi cellulare e apoptosi. Somiglianze e differenze
I termini necrosi e apoptosi si riferiscono alla completa cessazione dell'attività cellulare. Tuttavia, l'apoptosi si riferisce alla morte fisiologica e la necrosi si riferisce alla sua morte patologica.L'apoptosi è una cessazione dell'esistenza geneticamente programmata, cioè, per definizione, ha una causa interna di sviluppo, mentre la necrosi si verifica a seguito dell'esposizione a fattori esterni superforti in relazione alla cellula:
- mancanza di nutrienti;
- avvelenamento con tossine, ecc.
Inoltre, la morte cellulare durante i processi di necrosi e apoptosi differisce morfologicamente: il primo è caratterizzato dal suo gonfiore e nel secondo la cellula si restringe e le sue membrane si ispessiscono.
Durante l'apoptosi si verifica la morte degli organelli cellulari, ma la membrana rimane intatta, così che si formano i cosiddetti corpi apoptotici, che vengono successivamente assorbiti da cellule specializzate - macrofagi o cellule vicine.
Quando si verifica la necrosi, la membrana cellulare si rompe e il contenuto della cellula esce. Inizia una risposta infiammatoria.
Se un numero sufficientemente elevato di cellule ha subito necrosi, l'infiammazione si manifesta con sintomi clinici caratteristici noti dall'antichità, quali:
- dolore;
- arrossamento (dilatazione dei vasi sanguigni nell'area interessata);
- gonfiore (gonfiore infiammatorio);
- aumento della temperatura locale e talvolta generale;
- disfunzione più o meno pronunciata dell'organo in cui si è verificata la necrosi.
significato biologico
Il significato biologico dell'apoptosi è il seguente:
1. L'attuazione del normale sviluppo del corpo durante l'embriogenesi.
2. Prevenzione della riproduzione delle cellule mutate.
3.
Regolazione dell'attività del sistema immunitario.
4.
Prevenzione dell'invecchiamento precoce del corpo.
Questo processo svolge un ruolo di primo piano nell'embriogenesi, poiché molti organi e tessuti subiscono trasformazioni significative durante lo sviluppo embrionale. Molti difetti alla nascita derivano da un'attività apoptotica insufficiente.
In quanto autodistruzione programmata delle cellule difettose, questo processo è una potente difesa naturale contro il cancro. Quindi, ad esempio, il papillomavirus umano blocca i recettori cellulari responsabili dell'apoptosi e, quindi, porta allo sviluppo del cancro della cervice e di alcuni altri organi.
Grazie a questo processo avviene la regolazione fisiologica dei cloni dei linfociti T responsabili dell'immunità cellulare dell'organismo. Le cellule che non sono in grado di riconoscere le proteine del proprio corpo (circa il 97% delle quali maturano in totale) vanno incontro a apoptosi.
L'insufficienza dell'apoptosi porta a gravi malattie autoimmuni, mentre il suo potenziamento è possibile negli stati di immunodeficienza. Ad esempio, la gravità del decorso dell'AIDS è correlata a un aumento di questo processo nei linfociti T.
Inoltre, questo meccanismo è di grande importanza per il funzionamento del sistema nervoso: è responsabile della normale formazione dei neuroni e può anche causare la distruzione precoce delle cellule nervose nella malattia di Alzheimer.
Una delle teorie sull'invecchiamento corporeo è la teoria dell'apoptosi. È già stato dimostrato che è lui che sta alla base dell'invecchiamento precoce dei tessuti, dove la morte cellulare rimane insostituibile (tessuto nervoso, cellule del miocardio). D'altra parte, un'apoptosi insufficiente può contribuire all'accumulo di cellule senescenti nell'organismo, che normalmente muoiono fisiologicamente e vengono sostituite da nuove (invecchiamento precoce del tessuto connettivo).
Il ruolo della teoria dell'apoptosi in medicina
Il ruolo della teoria dell'apoptosi in medicina risiede nella possibilità di trovare modi per regolare questo processo per il trattamento e la prevenzione di molte condizioni patologiche causate da una diminuzione o, al contrario, da un aumento dell'apoptosi.La ricerca viene condotta simultaneamente in molte direzioni. Prima di tutto, va notato la ricerca scientifica in un campo così importante della medicina come l'oncologia. Poiché la crescita del tumore è causata da un difetto nella morte geneticamente programmata delle cellule mutate, è allo studio la possibilità di una regolazione specifica dell'apoptosi, con un aumento della sua attività nelle cellule tumorali.
L'azione di alcuni farmaci chemioterapici ampiamente utilizzati in oncologia si basa sul potenziamento dei processi di apoptosi. Poiché le cellule tumorali sono più inclini a questo processo, viene selezionata una dose di una sostanza sufficiente per la morte delle cellule patologiche, ma relativamente innocua rispetto a quelle normali.
Anche estremamente importanti per la medicina sono gli studi che studiano il ruolo dell'apoptosi nella degenerazione del tessuto muscolare cardiaco sotto l'influenza dell'insufficienza circolatoria. Un gruppo di scienziati cinesi (Lv X, Wan J, Yang J, Cheng H, Li Y, Ao Y, Peng R) ha pubblicato nuovi dati sperimentali che dimostrano la possibilità di ridurre artificialmente l'apoptosi nei cardiomiociti con l'introduzione di alcune sostanze inibitori.
Se gli studi teorici presso le strutture di laboratorio possono essere applicati nella pratica clinica, questo sarà un grande passo avanti nella lotta contro la malattia coronarica. Questa patologia occupa la prima posizione tra le cause di morte in tutti i paesi altamente sviluppati, quindi il passaggio dalla teoria alla pratica non potrebbe essere sopravvalutato.
Un'altra direzione molto promettente è lo sviluppo di metodi per regolare questo processo per rallentare l'invecchiamento del corpo. Sono in corso studi teorici nella direzione della creazione di un programma che combina un aumento dell'attività di apoptosi delle cellule senescenti e un contemporaneo aumento della proliferazione di giovani elementi cellulari. Alcuni progressi sono stati raggiunti qui a livello teorico, ma il passaggio dalla teoria alle soluzioni pratiche è ancora lontano.
Inoltre, la ricerca scientifica su larga scala viene svolta nei seguenti settori:
- allergologia;
- immunologia;
- terapia delle malattie infettive;
- trapiantologia;
Le nostre cellule sono suicide
Inoltre, possono suicidarsi per il minimo motivo: surriscaldamento, esposizione alle radiazioni, ipossia ... Hanno persino i loro antidepressivi!
Le cellule ricevono continuamente un segnale da altre cellule: "vivi-vivi-vivi" e interromperlo porta immediatamente alla morte.
Ma a volte un messaggio completamente diverso arriva dai "vicini".
Le cellule si controllano strettamente a vicenda e, in caso di comportamento inappropriato, inviano un segnale di apoptosi: morte programmata.
Una cellula biologica è un oggetto complesso ed estremamente interessante; in sostanza, è un intero organismo che nasce, respira, si nutre, si riproduce e muore.
Ma questo non sorprende, perché una parte enorme degli esseri viventi sul nostro pianeta è costituita da una sola cellula.
Vale la pena distinguere l'apoptosi dalla necrosi, che è la morte delle cellule a causa di lesioni e danni.
La differenza principale è che durante l'apoptosi, che non si verifica a caso, si formano corpi apoptotici dai resti di cellule, che vengono mangiati dai fagociti chiamati per questo, che prevengono l'infiammazione e l'avvelenamento delle cellule vicine, e durante la necrosi, cellule e interi i tessuti muoiono, accompagnati da una grave infiammazione.
Un fatto interessante è che il termine "apoptosi" indicava la caduta di petali e foglie nelle piante (greco antico ἀπόπτωσις - caduta delle foglie).
Convenzionalmente, si possono distinguere tre fasi dell'apoptosi: l'inizio o la ricezione di un segnale, lo stadio effettore, in cui si innescano processi di degradazione, e, infatti, il processo di distruzione e degradazione — la formazione di corpi apoptotici con successivo consumo da parte di macrofagi.
Ci sono 2 modi di iniziazione: segnale mitocondriale ed esterno
I mitocondri sono le stazioni energetiche del nostro corpo, dove avviene il processo di respirazione cellulare con la conversione dell'ossigeno in acqua.
Nei libri di testo scolastici, i mitocondri erano raffigurati come tali ovali allungati sparsi in tutta la cellula. Ma non è così.
Se guardi una sezione di una cellula, vedrai davvero un'immagine del genere, ma durante una ricostruzione tridimensionale delle cellule utilizzando queste sezioni sottili, gli scienziati hanno scoperto che c'è solo un mitocondirio nella cellula, ma ha un complesso curvo struttura, quindi vediamo le sue varie escrescenze nelle sezioni.
I mitocondri sono circondati da due membrane cellulari e tra di loro ci sono proteine di apoptosi o proteine di apoptosi che si liberano quando la membrana esterna si rompe o si formano i pori in essa.
In realtà, questa è la fase chiave dell'inizio dell'apoptosi.
Le proteine rilasciate attraverso una serie di reazioni biochimiche attivano le caspasi, enzimi che distruggono altre proteine.
Le caspasi iniziano a distruggere tutto ciò che li circonda, distruggendo tutte le strutture cellulari di base.
Nel processo di distruzione della membrana mitocondriale, non solo le proteine vengono rilasciate, ma anche l'acqua inizia a fluire attivamente nei mitocondri, facendolo gonfiare.
La seconda via per l'inizio dell'apoptosi è la segnalazione.
Sulla superficie cellulare sono presenti recettori di morte cellulare, ligandi speciali prodotti da altre cellule (parti di questi sono macrofagi attivati, che in seguito mangiano i resti), si legano a questi ligandi e li attivano.
I recettori sono una grande molecola che si trova nella membrana cellulare e sporge da entrambi i lati: all'interno della cellula e all'esterno.
Un ligando si trova all'esterno e un segnale viene trasmesso all'interno del recettore.
Nella seconda fase dell'apoptosi - effettore, non è più così importante il modo in cui la cellula ha ricevuto il segnale.
In questa fase, inizia una vera e propria apocalisse all'interno e le caspasi svolgono il ruolo principale in essa.
Il secondo elemento importante di questa fase è la flavoproteina AIF, che lascia i mitocondri e attiva le endonucleasi, proteine che distruggono il DNA della cellula.
Infatti, dopo questa stazione, la cellula è una città dopo un bombardamento nucleare.
Durante la distruzione della membrana mitocondriale, viene rilasciato anche l'intero complesso energetico, che provoca la formazione di specie reattive dell'ossigeno all'interno della cellula.
I radicali liberi avviano reazioni a catena che distruggono il contenuto della cellula.
A questo punto, non possono più essere contenuti dagli antiossidanti.
Successivamente, inizia la terza e ultima fase: il degrado.
La cellula perde la sua forma e si restringe a causa della distruzione dello scheletro cellulare.
I macrofagi sono già in servizio intorno alla cellula morente, pronti a balzare sui resti.
Nel corso della cellula, sulla superficie della membrana compaiono proteine di segnalazione, che attirano i macrofagi affamati e, ora, stanno già assorbendo i resti di un parente morto.
Ma le cellule hanno anche antidepressivi che tengono sotto controllo questi processi e impediscono loro di reagire al minimo stress: sono inibitori delle proteine apoptotiche.
Ma, non appena la membrana mitocondriale inizia a rilasciare i precursori dell'apocalisse, si libera anche la proteina SMAC, che disattiva questi inibitori e diventano inutili.
Dopo questa fase, l'apoptosi è già difficile da fermare.
Non pensare che l'apoptosi sia un fenomeno negativo esclusivamente cupo del nostro corpo.
L'apoptosi mantiene il numero e il rapporto corretti delle diverse cellule del corpo
L'apoptosi gioca un ruolo importante nel nostro sviluppo: ad esempio, la separazione delle dita delle mani e dei piedi è il risultato della morte cellulare programmata.
Durante la dentizione nei bambini, anche prima che appaia un dente, il processo di morte delle cellule gengivali inizia a rendere facile la fuoriuscita del dente.
Anche la coda dei girini non cade con l'aspetto delle gambe, ma si degrada con l'aiuto dello stesso fenomeno.
L'apoptosi è indispensabile per prevenire lo sviluppo di tumori cancerosi.
Durante la nostra vita normale, un numero enorme di cellule nel corpo subisce cambiamenti patologici e degenera in cellule potenzialmente cancerose.
Le cellule vicine, come le nonne sulle panchine vicino all'ingresso, controllano da vicino i loro vicini e, in caso di comportamento inappropriato, inviano un segnale di apoptosi alla cellula anche prima che si moltiplichi e diventi pericolosa.
Proprio per questo motivo, negli ultimi 20 anni, l'interesse per l'apoptosi è notevolmente aumentato come mezzo per prevenire e combattere i tumori maligni.
È un processo naturale nel corpo. Implica una sequenza controllata di eventi in cui la cellula viene segnalata per autodistruggersi. L'apoptosi aiuta a controllare il naturale processo di divisione cellulare.
Perché le cellule subiscono l'apoptosi?
Ci sono diversi casi in cui le cellule devono autodistruggersi. Ad esempio, il processo naturale delle mestruazioni comporta la rottura e la rimozione del tessuto dall'utero. Le cellule possono anche subire danni o qualche tipo di infezione. Un modo per rimuovere queste cellule senza danneggiare le cellule sane è attraverso l'apoptosi.
Cosa succede durante l'apoptosi?
L'apoptosi è un processo complesso che include molti eventi. Durante l'apoptosi, la cellula innesca il processo dall'interno, permettendole di suicidarsi. Se una cellula subisce un qualche tipo di stress significativo, come il danno al DNA, vengono rilasciati segnali che si attivano per rilasciare proteine che inducono l'apoptosi.
Di conseguenza, la cellula subisce una riduzione di dimensioni poiché i suoi componenti cellulari vengono distrutti e condensati. Le bolle compaiono sulla superficie, aumentandone la permeabilità. La cellula si divide quindi in frammenti più piccoli chiamati corpi apoptotici. Questi frammenti sono racchiusi in membrane in modo da non danneggiare le cellule vicine.
Quindi le cellule fagocitiche, come , inghiottono e distruggono i corpi apoptotici senza innescare una risposta infiammatoria. L'apoptosi può anche essere innescata esternamente da sostanze chimiche che si legano a specifici recettori sulla superficie cellulare. Questo è il percorso utilizzato da alcuni leucociti per attivare l'apoptosi nelle cellule infette.
Apoptosi e cancro
Alcuni tumori persistono a causa dell'incapacità della cellula di subire l'apoptosi. I virus tumorali cambiano le cellule integrando il loro materiale genetico con il DNA della cellula ospite. Questi virus avviano la produzione di proteine che bloccano il processo di apoptosi. Un esempio di questo può essere visto con i papillomavirus, che sono stati collegati al cancro del collo dell'utero. Le cellule tumorali che non si sviluppano da un'infezione virale possono anche produrre sostanze che inibiscono l'apoptosi e promuovono la crescita incontrollata. La radioterapia e la terapia chimica vengono utilizzate per indurre l'apoptosi in alcuni tumori.
La morte cellulare programmata è parte integrante della vita di qualsiasi organismo. Se questo processo è disturbato, si sviluppano numerose malattie gravi.
Cos'è l'apoptosi?
L'apoptosi è la morte cellulare che si verifica a seguito di processi programmati che si verificano nella cellula a livello molecolare. Durante l'apoptosi, la cellula si divide in più parti circondate da una membrana cellulare, dopodiché i frammenti cellulari vengono digeriti da speciali cellule macrofagiche per diversi minuti (di solito fino a 90 minuti).
Il fenomeno della morte cellulare programmata è caratteristico di tutti gli esseri viventi, compreso l'uomo. Ogni giorno nel corpo umano muoiono diverse decine di miliardi di cellule. Le cellule distrutte vengono successivamente sostituite da nuove cellule formate dalla divisione cellulare (mitosi).
Qual è il ruolo dell'apoptosi?
L'autodistruzione delle cellule non necessarie per il corpo è un processo estremamente importante per il normale funzionamento di qualsiasi organismo. Una delle funzioni principali dell'apoptosi è quella di mantenere la costanza della popolazione cellulare. Quando si forma una nuova popolazione cellulare (ad esempio, alcune cellule immunitarie), si deve tener conto del fatto che un certo numero di cellule sarà necessariamente difettoso. Cioè, il corpo ha bisogno di effettuare la selezione cellulare per preservare solo quelle cellule che faranno pienamente fronte alle loro funzioni. Nel resto, cellule difettose, lancia un programma di autodistruzione.
L'apoptosi svolge anche un ruolo importante nell'infezione da agenti infettivi, in particolare virali. Quando il virus entra nella cellula, inizia a moltiplicarsi intensamente, dopodiché la cellula si rompe e milioni di particelle virali attaccano altre cellule. Nel corso dell'evoluzione, gli organismi viventi hanno imparato ad affrontare questo fenomeno. Quindi un certo numero di virus causa una serie di cambiamenti nella cellula, che sono percepiti come un segnale di autodistruzione. Pertanto, distruggendo la cellula infetta, il corpo non consente al virus di diffondersi.
Quando l'apoptosi non funziona
Molti processi molecolari sono coinvolti nella regolazione dell'apoptosi, la cui azione coordinata porta alla morte di cellule "sgradevoli" all'organismo. Tuttavia, per alcune ragioni, non ancora del tutto chiare, la regolazione apoptotica è disturbata. La sintesi insufficiente di proteine ed enzimi apoptotici, nonché l'esposizione a sostanze specifiche, che portano a una diminuzione dell'attività apoptotica della cellula, possono portare a un guasto nel sistema.
Ad oggi è noto che uno dei regolatori dell'apoptosi è la proteina p53. In presenza di numerosi difetti cellulari, in particolare rotture del materiale genetico, la proteina p53 innesca una catena di processi molecolari che portano allo sviluppo dell'apoptosi. La mutazione della proteina p53 porta all'impossibilità di svolgere la sua funzione principale: innescare la morte cellulare.
I virus possono anche prevenire la morte cellulare programmata. Ad esempio, nel genetico Il materiale di alcuni virus può codificare proteine specifiche che inibiscono l'apoptosi cellulare. In altri casi, un'infezione virale stimola la produzione di proteine anti-apoptotiche nella cellula stessa. Pertanto, il virus disattiva il programma di apoptosi cellulare e può moltiplicarsi in modo incontrollabile.
Esistono diverse opzioni per interrompere l'apoptosi:
- L'eccessiva apoptosi è un fenomeno patologico che porta alla morte eccessiva della popolazione cellulare. Questo fenomeno si osserva nell'infezione da HIV, in alcune forme di epatite, nell'ischemia miocardica cronica, nelle malattie neurodegenerative e in altre malattie.
- Apoptosi insufficiente, in cui il numero di cellule morenti è chiaramente inferiore al numero di cellule di nuova formazione.
- Apoptosi incompleta, in cui non vi è distruzione di frammenti apoptotici da parte delle cellule del sistema immunitario.
Quali sono le cause dell'interruzione dell'apoptosi?
La proteina C attivata può interferire con l'apoptosi
La regolazione dei processi di morte cellulare programmata può essere la chiave per la creazione di un nuovo agente efficace per il trattamento dell'ictus.
Scienziati americani hanno testato con successo sui topi una sostanza che ha già trovato applicazione in
È ormai noto che la disregolazione dell'apoptosi può portare a numerose malattie immunologiche e neoplastiche. In condizioni normali, nel corpo umano avviene una selezione rigorosa delle cellule immunitarie di nuova formazione, poiché alcune di esse possono essere reattive nei confronti delle cellule del corpo. Se il processo di autodistruzione di tali cellule immunitarie è disturbato, si sviluppano malattie.
La violazione della regolazione dell'apoptosi delle popolazioni cellulari porta allo sviluppo di numerosi processi tumorali. In particolare, è stato dimostrato che una mutazione della proteina p53 o una violazione della sua sintesi nel corpo può portare allo sviluppo del carcinoma ormonale-dipendente della mammella, delle ovaie e della prostata. Disturbi simili sono stati identificati anche nello sviluppo dei linfomi.
La possibilità di influenzare il sistema apoptotico è una delle direzioni nella ricerca di farmaci per il cancro. Tuttavia, in alcuni casi, la stimolazione dell'attività apoptotica, al contrario, è dannosa per l'organismo. A questo proposito, scienziati e medici stanno studiando attivamente la natura di questo fenomeno, sperando in futuro di ottenere uno strumento con cui controllare l'apoptosi.
Oppure evitare la morte cellulare programmata delle cellule tumorali è la proprietà più importante del fenotipo maligno.
Normalmente, il programma apoptotico è presente in forma latente in tutte le cellule del corpo, poiché è abbastanza ovvio che il danno al DNA si verifica costantemente nel corpo sotto l'influenza di vari fattori durante il passaggio del ciclo cellulare; si verificano mutazioni.
È noto che 10 16 divisioni cellulari si verificano nel corpo umano durante la vita. Le mutazioni spontanee si verificano con una frequenza di 10 6 per gene per ciclo cellulare.
Pertanto, durante la vita di una persona, ogni gene può essere mutato circa 10 miliardi di volte (10 16 x 10 6 \u003d 10 10) e ogni giorno nel corpo si verificano fino a 1 milione di mutazioni somatiche.
E tra questi, senza dubbio, è possibile portare al cancro. Da questo punto di vista, il problema del cancro non è tanto il motivo per cui si verifica, ma il motivo per cui si verifica così raramente.
E il cancro si verifica, nonostante l'impatto costante di fattori cancerogeni, relativamente raramente perché l'organismo ha meccanismi di difesa volti a mantenere il normale genotipo della cellula. Va notato che il destino delle cellule con un certo danno genetico può essere diverso.
Alcune delle cellule mutate muoiono a causa di danni vitali al loro genoma, alcune vengono ripristinate, altre vengono distrutte dall'organismo stesso per apoptosi e, infine, alcune delle cellule mutate sopravviveranno e, nel processo di riproduzione, potranno diventare un fonte di accumulo di mutazioni potenzialmente oncogeniche e sviluppo del cancro.
Normalmente il fondo genetico della cellula, nonostante la sua fragilità, è protetto da un potente apparato enzimatico, che spesso assicura il riconoscimento di sezioni di DNA mutate e alterate e il loro ripristino.
La riparazione del DNA consiste nel "tagliare" i nucleotidi mutati con l'aiuto di endo ed esonucleasi, nella sintesi di una normale regione del DNA con la partecipazione della DNA polimerasi e nell'incorporazione della regione ripristinata nella catena del DNA sotto l'azione di un enzima ligasi. Pertanto, viene ricreata la sequenza nucleotidica geneticamente programmata originale del filamento danneggiato (Fig. 3.12).
Figura 3.12. Lo schema di riparazione in caso di danno al DNA e formazione di mutazioni [Novik A.L., 2004].
Se l'attività dei sistemi di riparazione è insufficiente e il danno al DNA persiste, in tali cellule viene indotta la morte cellulare programmata, che porta alla distruzione, comprese le cellule mutanti capaci di trasformazione maligna.
Apoptosi (dal greco apoptosis - caduta) - morte cellulare programmata o "morte cellulare a causa dell'autodistruzione" - un processo attivo e geneticamente controllato. Il termine è stato proposto da Kerr J. et al. (1972) per riferirsi ai cambiamenti che si verificano in una cellula durante la sua morte fisiologica e portano a una diminuzione del numero di cellule, al contrario della mitosi, che fornisce un aumento del loro numero.
Significato biologico dell'apoptosi
Il significato biologico dell'apoptosi è che è un meccanismo chiave per mantenere l'omeostasi genetica, che il corpo utilizza per rimuovere le cellule la cui sopravvivenza è indesiderabile: estranee, difettose con rotture nel genoma; mutato o infettato da un virus; con specificità inadeguata dei recettori per vari regolatori di attività vitali, ecc.Nel corpo, in ogni unità di tempo, milioni di cellule completano il loro ciclo, compiono "la loro vita". Al fine di prevenire l'"intasamento" del corpo da cellule "usate", "usurate" che sono riuscite a svolgere la loro funzione, nel corso dell'evoluzione è stato sviluppato un meccanismo speciale per la loro eliminazione: l'apoptosi.
La capacità di innescare l'autodistruzione (apoptosi) è una proprietà essenziale delle cellule per mantenere l'omeostasi dei tessuti mantenendo un certo equilibrio tra proliferazione (mitosi) e morte.
L'apoptosi svolge un ruolo estremamente importante nell'embriogenesi, in particolare nella regolazione della quantità di tessuto mesodermico durante la formazione degli organi e dello scheletro. Anche la distruzione delle cellule estranee da parte delle cellule immunitarie si basa sul meccanismo apoptotico.
La morte cellulare per apoptosi si verifica in molti processi fisiologici: involuzione degli organi legata all'età (timo), atrofia (della prostata dopo la castrazione), regressione dell'iperplasia, normale funzionamento delle ovaie e dei testicoli e, infine, nella distruzione del mutante cellule.
Meccanismo di attivazione dell'apoptosi
Le cellule mature differenziate sono normalmente resistenti all'induzione dell'apoptosi, ma diventano sensibili ad essa dopo la loro attivazione. Tale attivazione è causata da varie influenze esterne attraverso specifici recettori e segnali intracellulari causati dall'espressione di alcuni proto-oncogeni.Possono essere fisiologici - attivazione di speciali citochine killer, cambiamenti nello stato ormonale (cambiamenti ciclici nell'endometrio, ecc.) E non fisiologici - danno intracellulare o condizioni avverse (mancanza di fattori di crescita, danno al DNA, ipossia, ecc.) .
Ci sono due fasi principali nei meccanismi di attivazione dell'apoptosi: la fase di induzione (processo decisionale) e la fase di esecuzione (esecuzione della sentenza). Nella prima fase, il sistema di sensori dell'apoptosi monitora le deviazioni dalla norma nell'ambiente intra ed extracellulare e determina l'ulteriore destino della cellula: vivere o morire.
Una classe di sensori sono recettori di superficie cellulare che legano i segnali di sopravvivenza o morte. Varie citochine agiscono come tali segnali.
Quando vengono rilevate anomalie (ad esempio, danno al DNA, mancanza di fattori di crescita, ipossia, ecc.), La seconda fase dell'apoptosi viene attivata per mezzo di regolatori sensoriali: l'esecuzione della sentenza. Inizia con l'attivazione delle caspasi + enzimi della famiglia della cisteina proteasi (le cosiddette caspasi esecutive).
Esistono due percorsi fondamentalmente diversi per l'attivazione della caspasi. Uno di questi viene attivato in risposta ad un segnale di morte attivo trasmesso da specifiche citochine killer del gruppo TNF (fattore di necrosi tumorale) ai corrispondenti recettori (Fas, il più studiato), detti recettori della morte.
L'apoptosi causata da recettori di morte attivati è chiamata apoptosi istruttiva. Nella seconda via di attivazione della caspasi, i mitocondri, l'apoptosi mitocondriale, giocano un ruolo chiave.
Allo stesso tempo, vari effetti dannosi provocano un aumento della permeabilità della membrana mitocondriale e il rilascio di proteine mitocondriali (principalmente citocromo C) nel citoplasma, che, attraverso la corrispondente cascata di reazioni, attivano le caspasi.
Un ruolo chiave nella regolazione della permeabilità della membrana mitocondriale per il citocromo C è svolto dalle proteine della famiglia bcl-2, che hanno attività proapoptotica o antiapoptotica.
Pertanto, nelle cellule umane, in risposta al danno, ci sono due meccanismi che innescano l'apoptosi: istruttivo, causato dai recettori della morte, e mitocondriale, dovuto all'aumentata permeabilità della membrana. C'è una regolamentazione reciproca tra loro, che consente di ottenere l'effetto finale in modo più affidabile.
Di conseguenza, le caspasi attivate in un modo o nell'altro scindono proteoliticamente i componenti strutturali chiave della cellula, il che porta alla frammentazione del DNA e alla distruzione cellulare. In questo caso, gli scheletri citoplasmatico e nucleare vengono distrutti, i cromosomi vengono degradati, il nucleo viene frammentato, ma senza rompere la membrana cellulare.
Pertanto, una tale cellula può essere utilizzata dai fagociti e dalle cellule vicine e anche la loro morte massiccia non porta ad alcun processo patologico. Il processo di proteolisi dura 30-120 minuti, quindi la cellula avvizzita viene assorbita dai macrofagi e di solito scompare entro 24 ore (Fig. 3.13).
Riso. 3.13. Fagocitosi di una cellula apoptotica da parte di un macrofago [Filchenkov A.A., Stoyka R.S., 1999]. 1 - nucleo frammentato; 2 - frammenti del citoplasma (corpi apoptotici): 3 - frammenti di una cellula apoptotica catturati da un macrofago.
Il compito dell'apoptosi è quello di utilizzare i frammenti cellulari fino a quando il suo contenuto non entra nell'ambiente extracellulare e provoca un processo infiammatorio. Manifestazioni morfologiche esterne di morte cellulare apoptotica sotto forma di cariopicnosi (restringimento del nucleo), cariorressi (rottura del nucleo in parti), condensazione (compressione) della cellula, ecc. sono note da molto tempo e solo di recente è stato dimostrato che queste sono manifestazioni particolari di apoptosi. Intorno alle cellule che hanno subito l'apoptosi, il processo infiammatorio non si verifica.
La morte cellulare per tipo di apoptosi dovrebbe essere distinta dalla necrosi, un'altra forma di morte cellulare nel corpo. La necrosi è iniziata da agenti non fisiologici, mentre l'apoptosi è iniziata da agenti sia fisiologici che non fisiologici. A differenza della necrosi, l'apoptosi si verifica non solo nei tessuti patologicamente alterati, ma anche nei tessuti normali.
La necrosi si verifica quando le cellule sono esposte a fattori estremi e quindi può essere definita morte patologica. Nella necrosi, i cambiamenti morfologici, come reazione al danno cellulare letale, iniziano quasi sempre con un danno alla membrana plasmatica, che non si verifica con l'apoptosi.
A causa della rottura della membrana, le molecole d'acqua e gli ioni entrano nella cellula dallo spazio extracellulare e fanno gonfiare le strutture. Allo stesso tempo, l'ingresso del contenuto del citoplasma (compresi gli enzimi lisosomiali) nello spazio extracellulare provoca danni ai tessuti e lo sviluppo di un pronunciato processo infiammatorio, che non si verifica durante l'apoptosi.
Inoltre, singole cellule muoiono durante l'apoptosi e gruppi di esse muoiono durante la necrosi. La distruzione delle cellule per apoptosi rispetto alla necrosi fornisce un danno tissutale minimo. Ci sono altre differenze tra questi processi. La Figura 3.14 mostra schematicamente due forme di morte cellulare.
Riso. 3.14. Rappresentazione schematica di due forme di morte cellulare [secondo Wylle A. et al., 1998].
Come altri processi fisiologici, l'apoptosi è regolata da un gran numero di geni. Il ruolo chiave nell'innescare il programma di apoptosi appartiene al gene della supercopia p53. Per la sua importanza, p53 è stato chiamato il gene del 20° secolo. p53 mantiene la stabilità dell'apparato genetico e controlla il ciclo cellulare.
Normalmente, in caso di danno alla struttura del DNA o altre forme di stress genotossico, p53 si attiva rapidamente. La sua proteina blocca il ciclo cellulare nella fase G1 fino alla duplicazione e alla mitosi del DNA, avvia e partecipa ai processi di riparazione del DNA. Ciò consente alla cellula di riparare la sezione danneggiata del DNA, che impedisce la comparsa di cellule mutanti.
In caso di grave danno irreversibile, p53 innesca il programma apoptotico e quindi previene la proliferazione patologica. È importante sottolineare che l'apoptosi p53-dipendente elimina dal corpo non solo le cellule danneggiate, ma anche quelle cellule in cui si osserva una stimolazione non regolata della proliferazione.
Se p53 muta, viene inattivato e cessa di innescare la cascata apoptotica, che consente alle cellule con DNA danneggiato di sopravvivere durante la mitosi, e questo a sua volta porta alla sopravvivenza delle cellule che hanno subito la trasformazione del tumore (Figura 3.15).
Riso. 3.15. Effetto regolatorio dell'anti-oncogene p53. Il danno al gene crea le condizioni per la proliferazione cellulare patologica.
Si presume che l'aumento della frequenza delle neoplasie con l'età non sia associato all'accumulo di mutazioni nel genoma cellulare, ma a disturbi del sistema di riparazione del DNA legati all'età.
Naturalmente, l'apoptosi è considerata una potente difesa antitumorale. L'inibizione del processo facilita notevolmente la trasformazione di una cellula normale in una cellula cancerosa, poiché varie mutazioni si accumuleranno facilmente nelle cellule incapaci di apoptosi.
Tali cellule mutanti, nonostante il danno al DNA, continueranno a moltiplicarsi attivamente. L'accumulo di un numero critico di mutazioni porterà inevitabilmente alla comparsa di una cellula neopastica e alla formazione di un tumore maligno (Fig. 3.16).
Riso. 3.16. Violazione dei processi di proliferazione (P) e apoptosi (A) delle cellule durante l'oncogenesi [Filchenkov A.A., Stoyka R.S., 1999].
La resistenza acquisita all'apoptosi è un segno distintivo della maggior parte, se non di tutti, i cloni tumorali. Evitare l'apoptosi aumenta notevolmente la vitalità della cellula neoplastica, rendendola meno sensibile ai fattori di immunità antitumorale e agli effetti terapeutici. Le cellule tumorali acquisiscono resistenza all'apoptosi in vari modi.
Ad oggi è stato accertato che la perdita di espressione del recettore di morte di Fas sulla superficie cellulare può portare ad una diminuzione dell'induzione dell'apoptosi; disturbi nella conduzione di un segnale apoptogeno ai mitocondri e inibizione della permeabilità della membrana mitocondriale per il citocromo C; bloccando l'attivazione e/o una forte diminuzione della durata di esecuzione delle caspasi.
Ovviamente, insieme alle proteine che attivano l'apoptosi, ci sono proteine che la prevengono, e c'è un delicato equilibrio tra le due. I geni che promuovono l'apoptosi sono geni soppressori (ad eccezione di p53, BAX, PML, ecc.). Geni che bloccano il lavoro di questo meccanismo protettivo - ai proto-oncogeni (BCL1, BCL2, ecc.).
Quest'ultimo, quando attivato, neutralizza l'attività apoptotica e aumenterà notevolmente l'aspetto di cloni cellulari mutanti in costante proliferazione e, di conseguenza, la probabilità del loro successivo sviluppo di tumori maligni.
Si ritiene che il rapporto tra il numero di diverse forme di oncoproteine del gruppo BCL e p53 determini il reostato della vita e della morte cellulare. A questo proposito, va notato che a causa dell'esistenza del meccanismo dell'apoptosi, è fondamentalmente impossibile raggiungere l'immortalità dell'organismo.
Nel tempo, si verifica l'atrofia delle cellule degli organi, i regolatori dell'attività vitale del corpo e si sviluppano numerose malattie, che sono unite dal nome comune -