Obilježja tipova mutacija. Genske mutacije. Molekularni mehanizmi mutageneze. Klasifikacija genskih mutacija. Značenje genskih mutacija za život organizma. Što uzrokuje mutacije

1. Određivanje varijabilnosti. Klasifikacija njegovih oblika.

Varijabilnost je opće svojstvo živih organizama koje se sastoji u promjenama nasljednih osobina tijekom ontogeneze (individualnog razvoja).

Varijabilnost organizama dijeli se na dvije velike vrste:

1. fenotipski, ne utječe na genotip i ne nasljeđuje se;

2. genotipski, koji mijenja genotip i stoga se prenosi nasljeđem.

Genotipska varijabilnost dijeli se na kombinativnu i mutacijsku.

Mutacijska varijabilnost uključuje genomske, kromosomske i genske mutacije.

Genomske mutacije dijele se na poliploidiju i aneuploidiju

Kromosomske mutacije dijelimo na delecije, duplikacije, inverzije, translokacije

2. Fenotipska varijabilnost. Norma reakcije genetski uvjetovanih svojstava. Prilagodljiva priroda modifikacija. Fenokopije.

Fenotipska varijabilnost (ili nenasljedna, modifikacija) je promjena fenotipskih karakteristika organizma pod utjecajem čimbenika okoliša, bez promjene genotipa.

Na primjer: boja krzna himalajskog zeca ovisi o temperaturi okoline.

Norma reakcije je raspon varijabilnosti unutar kojeg je isti genotip sposoban proizvesti različite fenotipove.

1. široka norma reakcije - kada se fluktuacije neke karakteristike javljaju u širokom rasponu (na primjer: tamnjenje, količina mlijeka).

2. uska norma reakcije - kada su fluktuacije u svojstvu beznačajne (na primjer: sadržaj mliječne masti).

3. jednoznačna norma reakcije - kada se znak ne mijenja ni pod kojim uvjetima (na primjer: krvna grupa, boja očiju, oblik očiju).

Adaptivna priroda modifikacija leži u činjenici da varijabilnost modifikacije omogućuje tijelu da se prilagodi promjenjivim uvjetima okoline. Stoga su izmjene uvijek korisne.

Ako je tijekom embriogeneze tijelo izloženo nepovoljnim čimbenicima, mogu se pojaviti fenotipske promjene koje nadilaze normalne granice reakcije i nisu adaptivne prirode; nazivaju se razvojne morfoze. Na primjer, dijete se rodi bez udova ili s rascjepom usne.

Fenokopije su razvojne morfoze koje se vrlo teško razlikuju od nasljednih promjena (bolesti).

Na primjer: ako je trudnica preboljela rubeolu, može imati dijete s mrenom. Ali ova se patologija može pojaviti i kao posljedica mutacije. U prvom slučaju govorimo o fenokopiji.

Dijagnoza "fenokopije" važna je za buduću prognozu, jer se fenokopijom genetski materijal ne mijenja, odnosno ostaje normalan.

3. Kombinativna varijabilnost. Važnost kombinacijske varijabilnosti u osiguranju genetske raznolikosti ljudi.

Kombinacijska varijabilnost je pojava kod potomaka novih kombinacija gena koje njihovi roditelji nisu imali.

Kombinativna varijabilnost povezana je s:

s prelaskom u mejotičku profazu 1.

s neovisnom divergencijom homolognih kromosoma u anafazu mejoze 1.

sa slučajnom kombinacijom gameta tijekom oplodnje.

Važnost kombinacijske varijabilnosti – osigurava genetsku raznolikost jedinki unutar vrste, što je važno za prirodnu selekciju i evoluciju.

4. Mutacijska varijabilnost. Osnovne odredbe teorije mutacija.

Hugo de Vries, nizozemski znanstvenik, uveo je pojam "mutacija" 1901. godine.

Mutacija je pojava povremenih, naglih promjena nasljedne osobine.

Proces nastanka mutacija naziva se mutageneza, a organizam koji u procesu mutageneze dobiva nova svojstva naziva se mutant.

Osnovne odredbe teorije mutacija prema Hugu de Vriesu.

1. mutacije nastaju iznenada bez ikakvih prijelaza.

2. dobiveni oblici su prilično stabilni.

3. mutacije su kvalitativne promjene.

4. mutacije se javljaju u različitim smjerovima. mogu biti i korisni i štetni.

5. Iste se mutacije mogu ponavljati.

5. Klasifikacija mutacija.

I. Po porijeklu.

1. Spontane mutacije. Spontane ili prirodne mutacije javljaju se u normalnim prirodnim uvjetima.

2. Inducirane mutacije. Inducirane ili umjetne mutacije nastaju kada je tijelo izloženo mutagenim čimbenicima.

A. fizičke (ionizirajuće zračenje, UV zrake, visoka temperatura itd.)

b. kemijski (soli teških metala, dušična kiselina, slobodni radikali, kućni i industrijski otpad, lijekovi).

II. Po mjestu podrijetla.

A. Somatske mutacije nastaju u somatskim stanicama i nasljeđuju ih potomci stanica u kojima su nastale. Ne prenose se s koljena na koljeno.

b. Generativne mutacije nastaju u zametnim stanicama i prenose se s koljena na koljeno.

III. Prema prirodi fenotipskih promjena.

1. Morfološke mutacije, karakterizirane promjenama u strukturi organa ili organizma u cjelini.

2. Fiziološke mutacije, karakterizirane promjenama u organu ili organizmu u cjelini.

3. Biokemijske mutacije povezane s promjenama u makromolekuli.

IV. Po utjecaju na vitalnost organizma.

1. Smrtonosne mutacije u 100% slučajeva dovode do smrti organizma zbog defekata nespojivih sa životom.

2. Poluletalne mutacije dovode do smrti u 50-90% slučajeva. Tipično, organizmi s takvim mutacijama ne prežive do reproduktivne dobi.

3. Uvjetno letalne mutacije, pod nekim uvjetima organizam umire, a pod drugim preživi (galaktozemija).

4. Korisne mutacije povećavaju održivost organizma i koriste se u uzgoju.

V. Prema prirodi promjena u nasljednom materijalu.

1. Genske mutacije.

2. Kromosomske mutacije.

6. Genske mutacije, definicija. Mehanizmi nastanka spontanih genskih mutacija.

Genske mutacije ili točkaste mutacije su mutacije koje se javljaju u genima na razini nukleotida, pri čemu se mijenja struktura gena, mijenja se molekula mRNA, slijed aminokiselina u proteinu i mijenja se osobina u tijelu.

Vrste genskih mutacija:

- missense mutacije - zamjena 1 nukleotida u tripletu s drugim će dovesti do uključivanja druge aminokiseline u polipeptidni lanac proteina, koja inače ne bi trebala biti prisutna, a to će dovesti do promjena u svojstvima i funkcijama proteina.

Primjer: zamjena glutaminske kiseline valinom u molekuli hemoglobina.

CTT – glutaminska kiselina, CAT – valin

Ako se takva mutacija dogodi u genu koji kodira β lanac proteina hemoglobina, tada se valin uključuje u β lanac umjesto glutaminske kiseline → kao rezultat takve mutacije mijenjaju se svojstva i funkcije proteina hemoglobina i HbS pojavljuje se umjesto normalnog HbA, zbog čega osoba razvija anemiju srpastih stanica (promjene u obliku crvenih krvnih stanica).

- besmislica mutacije - zamjena 1 nukleotida u tripletu s drugim dovest će do činjenice da će se genetski značajan triplet pretvoriti u stop kodon, što dovodi do prekida sinteze polipeptidnog lanca proteina. Primjer: UAC – tirozin. UAA – stop kodon.

Mutacije s pomakom u okviru čitanja nasljednih informacija.

Ako se kao rezultat mutacije gena u organizmu pojavi nova karakteristika (na primjer, polidaktilija), tada se nazivaju neomorfni.

ako kao rezultat mutacije gena tijelo izgubi neko svojstvo (npr. kod PKU nestane enzim), tada se nazivaju amorfni.

- seimsense mutacije – zamjenom nukleotida u tripletu dolazi do pojave sinonimnog tripleta koji kodira isti protein. To je zbog degeneracije genetskog koda. Na primjer: CTT – glutamin CTT – glutamin.

Mehanizmi nastanka genskih mutacija (zamjena, insercija, gubitak).

DNK se sastoji od 2 polinukleotidna lanca. Prvo dolazi do promjene u prvom lancu DNK - to je polumutacijsko stanje ili "primarno oštećenje DNK". Svake sekunde u stanici se dogodi 1 primarno oštećenje DNK.

Kada oštećenje prijeđe na drugi lanac DNK, kažu da je mutacija popravljena, odnosno da je došlo do "potpune mutacije".

Primarno oštećenje DNA nastaje kada su mehanizmi replikacije, transkripcije i crossing overa poremećeni

7. Učestalost genskih mutacija. Mutacije su izravne i reverzne, dominantne i recesivne.

Kod ljudi je učestalost mutacija = 1x10 –4 – 1x10 –7, odnosno u prosjeku je 20–30% ljudskih gameta u svakoj generaciji mutiranih.

Kod Drosophile je učestalost mutacije = 1x10 –5, odnosno 1 gameta od 100 tisuća nosi gensku mutaciju.

A. Izravna mutacija (recesivna) je mutacija gena iz dominantnog stanja u recesivno stanje: A → a.

b. Reverzna mutacija (dominantna) je mutacija gena iz recesivnog stanja u dominantno stanje: a → A.

Genske mutacije događaju se u svim organizmima; geni mutiraju u različitim smjerovima i različitim učestalostima. Geni koji rijetko mutiraju nazivaju se stabilnim, a geni koji često mutiraju nazivaju se promjenjivima.

8. Zakon homoloških nizova u nasljednoj varijabilnosti N.I. Vavilov.

Mutacija se događa u različitim smjerovima, tj. slučajno. Međutim, te su nesreće podložne obrascu koji je otkriven 1920. Vavilov. Formulirao je zakon homolognih nizova u nasljednoj varijabilnosti.

“Vrste i rodovi koji su genetski bliski karakteriziraju slični nizovi nasljedne varijabilnosti s takvom pravilnošću da se, poznavajući nizove oblika unutar jedne vrste, može predvidjeti postojanje paralelnih oblika u drugim vrstama i rodovima.”

Ovaj nam zakon omogućuje predviđanje prisutnosti određene osobine kod jedinki različitih rodova iste obitelji. Tako je predviđena prisutnost lupine bez alkaloida u prirodi, jer u obitelji mahunarki postoje rodovi graha, graška i graha koji ne sadrže alkaloide.

U medicini Vavilovljev zakon dopušta korištenje životinja koje su genetski bliske ljudima kao genetskih modela. Koriste se za pokuse proučavanja genetskih bolesti. Na primjer, katarakta se proučava na miševima i psima; hemofilija - kod pasa, kongenitalna gluhoća - kod miševa, zamoraca, pasa.

Vavilovljev zakon omogućuje nam predviđanje pojave induciranih mutacija nepoznatih znanosti, koje se mogu koristiti u uzgoju za stvaranje biljnih oblika vrijednih za ljude.

9. Antimutacijske barijere tijela.

- Točnost replikacije DNA. Ponekad se tijekom replikacije dogodi greška, tada se aktiviraju mehanizmi samoispravljanja koji imaju za cilj eliminirati netočni nukleotid. Enzim DNA polimeraza ima važnu ulogu, a stopa pogreške je smanjena za 10 puta (s 10 –5 na 10 –6).

- Degeneracija genetskog koda. Nekoliko tripleta može kodirati 1 aminokiselinu, tako da zamjena 1 nukleotida u tripletu u nekim slučajevima ne iskrivljuje nasljedne informacije. Na primjer, CTT i CTC su glutaminska kiselina.

- Vađenje neki geni odgovorni za važne makromolekule: rRNA, tRNA, histonske proteine, t.j. nastaju mnoge kopije ovih gena. Ti su geni dio umjereno ponavljajućih sekvenci.

- DNA redundantnost– 99% je suvišno i mutageni faktor češće upada u ovih 99% besmislenih nizova.

- Sparivanje kromosoma u diploidnom skupu. U heterozigotnom stanju mnoge štetne mutacije se ne pojavljuju.

- Odstrel mutirane zametne stanice.

- popravak DNK.

10. Reparacija genetskog materijala. .

Popravak DNK je uklanjanje primarnog oštećenja DNK i njezina zamjena normalnim strukturama.

Postoje dva oblika reparacije: svijetla i tamna

A. Svjetlosna reparacija (ili enzimska fotoreaktivacija). Enzimi za popravak aktivni su samo u prisutnosti svjetla. Ovaj oblik popravka usmjeren je na uklanjanje primarnog oštećenja DNK uzrokovanog UV zrakama.

Pod utjecajem UV zraka aktiviraju se pirimidinske dušične baze u DNA, što dovodi do stvaranja veza između pirimidinskih dušičnih baza koje se nalaze u blizini u istom lancu DNA, odnosno nastaju pirimidinski dimeri. Najčešće se javljaju veze: T=T; T=C; C=C.

U DNK obično nema dimera pirimidina. Njihov nastanak dovodi do iskrivljenja nasljednih informacija i poremećaja normalnog tijeka replikacije i transkripcije, što potom dovodi do mutacija gena.

Suština fotoreaktivacije: u jezgri se nalazi poseban (fotoreaktivacijski) enzim koji je aktivan samo u prisutnosti svjetla; ovaj enzim uništava pirimidinske dimere, odnosno kida veze nastale između pirimidinskih dušičnih baza pod utjecajem UV zrake.

Tamni popravak događa se u mraku i na svjetlu, odnosno aktivnost enzima ne ovisi o prisutnosti svjetla. Dijeli se na predreplikacijski popravak i postreplikacijski popravak.

Pre-replikacijski popravak događa se prije replikacije DNK, a mnogi enzimi su uključeni u ovaj proces:

o endonukleaza

o egzonukleaza

o DNA polimeraza

o DNA ligaza

1. faza. Enzim endonukleaza pronalazi oštećeno područje i reže ga.

Faza 2. Enzim egzonukleaza uklanja oštećeno područje iz DNK (ekscizija), što rezultira prazninom.

Faza 3. Enzim DNA polimeraza sintetizira dio koji nedostaje. Sinteza se odvija prema principu komplementarnosti.

Faza 4. Enzimi ligaze povezuju ili spajaju novo sintetiziranu regiju s DNK lancem. Na taj način se popravlja izvorno oštećenje DNK.

Postreplikacijski popravak.

Recimo da postoji primarno oštećenje u DNK.

1. faza. Počinje proces replikacije DNK. Enzim DNA polimeraza sintetizira novi lanac koji je potpuno komplementaran starom intaktnom lancu.

Faza 2. Enzim DNA polimeraza sintetizira još jedan novi lanac, ali zaobilazi područje gdje se nalazi oštećenje. Kao rezultat, nastala je praznina u drugom novom DNA lancu.

Faza 3. Na kraju replikacije, enzim DNA polimeraza sintetizira dio koji nedostaje komplementaran novom lancu DNA.

Faza 4. Enzim ligaza zatim povezuje novosintetizirani dio s lancem DNK na mjestu gdje je bio razmak. Dakle, primarno oštećenje DNK nije prešlo na drugi novi lanac, odnosno mutacija nije popravljena.

Naknadno, primarno oštećenje DNK može se eliminirati tijekom predreplikacijskog popravka.

11. Mutacije povezane s poremećenim popravkom DNA i njihova uloga u patologiji.

Sposobnost popravljanja u organizmima se razvila i učvrstila tijekom evolucije. Što je aktivnost reparacijskih enzima veća, to je nasljedni materijal stabilniji. Odgovarajući geni odgovorni su za enzime popravka, pa ako dođe do mutacije u tim genima, aktivnost enzima popravka se smanjuje. U tom slučaju, osoba razvija teške nasljedne bolesti koje su povezane sa smanjenjem aktivnosti enzima za popravak.

Kod ljudi postoji više od 100 takvih bolesti. Neke od njih:

Fanconijeva anemija– smanjenje broja crvenih krvnih zrnaca, gubitak sluha, poremećaji u kardiovaskularnom sustavu, deformacija prstiju, mikrocefalija.

Bloomov sindrom – mala porođajna težina novorođenčeta, usporen rast, povećana osjetljivost na virusne infekcije, povećan rizik od raka. Karakterističan znak: s kratkim boravkom na sunčevoj svjetlosti na koži lica pojavljuje se pigmentacija u obliku leptira (širenje krvnih kapilara).

Xeroderma pigmentosum– na koži se od svjetlosti pojavljuju opekline koje ubrzo prerastu u rak kože (kod takvih pacijenata rak se javlja 20 000 puta češće). Pacijenti su prisiljeni živjeti pod umjetnom rasvjetom.

Učestalost bolesti je 1:250.000 (Europa, SAD), odnosno 1:40.000 (Japan)

Dvije vrste progerije– prerano starenje organizma.

12. Genske bolesti, mehanizmi njihovog nastanka, nasljeđe, učestalost pojavljivanja.

Genske bolesti (ili molekularne bolesti) dosta su zastupljene kod ljudi, ima ih više od 1000.

Posebnu skupinu među njima čine urođene metaboličke greške. Ove bolesti prvi je opisao A. Garod 1902. godine. Simptomi ovih bolesti su različiti, ali uvijek postoji kršenje transformacije tvari u tijelu. U tom će slučaju neke tvari biti u višku, druge u nedostatku. Na primjer, tvar (A) ulazi u tijelo i dalje se pod djelovanjem enzima pretvara u tvar (B). Zatim bi se tvar (B) trebala pretvoriti u tvar (C), ali to je spriječeno blokadom mutacije

(), kao rezultat, tvari (C) će biti u nedostatku, a tvari (B) u višku.

Primjeri nekih bolesti uzrokovanih urođenim metaboličkim greškama.

PKU(fenilketonurija, kongenitalna demencija). Genetska bolest, koja se nasljeđuje autosomno recesivno, javlja se s učestalošću 1:10 000. Fenilalanin je esencijalna aminokiselina za izgradnju proteinskih molekula, a osim toga, služi kao prekursor za hormone štitnjače (tiroksin), adrenalin i melanin. Aminokiselina fenilalanin u stanicama jetre mora biti pretvorena pomoću enzima (fenilalanin-4-hidroksilaze) u tirozin. Ako je enzim odgovoran za ovu transformaciju odsutan ili je njegova aktivnost smanjena, sadržaj fenilalanina u krvi će se naglo povećati, a sadržaj tirozina će se smanjiti. Višak fenilalanina u krvi dovodi do pojave njegovih derivata (feniloctene, fenillaktične, fenilpirogrožđane i drugih ketonskih kiselina), koji se izlučuju mokraćom, a također imaju toksični učinak na stanice središnjeg živčanog sustava, što dovodi do demencija.

Pravodobnom dijagnozom i prevođenjem dojenčeta na prehranu bez fenilalanina može se spriječiti razvoj bolesti.

Albinizam je čest. Genetska bolest se nasljeđuje autosomno recesivno. Normalno, aminokiselina tirozin je uključena u sintezu pigmenta tkiva. Ako dođe do blokade mutacije, enzim je odsutan ili je njegova aktivnost smanjena, tada se pigmenti tkiva ne sintetiziraju. U tim slučajevima koža ima mliječno bijelu boju, dlake su vrlo svijetle, zbog nedostatka pigmenta u mrežnici vidljive su krvne žile, oči imaju crvenkasto-ružičastu boju i povećanu osjetljivost na svjetlost.

Alkapnonurija. Genetska bolest, koja se nasljeđuje autosomno recesivno, javlja se s učestalošću 3-5:1.000.000. Bolest je povezana s kršenjem pretvorbe homogentizinske kiseline, zbog čega se ta kiselina nakuplja u tijelu. Izlučena u urinu, ova kiselina dovodi do razvoja bolesti bubrega, osim toga, alkalizirani urin s ovom anomalijom brzo potamni. Bolest se također manifestira kao bojenje hrskavičnog tkiva, a artritis se razvija u starijoj dobi. Dakle, bolest je popraćena oštećenjem bubrega i zglobova.

Genske bolesti povezane s poremećajima metabolizma ugljikohidrata.

Galaktozemija. Genetska bolest, koja se nasljeđuje autosomno recesivno, javlja se s učestalošću 1:35 000-40 000 djece.

Krv novorođenčeta sadrži monosaharid galaktozu, koji nastaje razgradnjom disaharida mlijeka. laktoza za glukozu i galaktoza. Tijelo galaktozu ne apsorbira izravno, već se posebnim enzimom mora pretvoriti u probavljiv oblik - glukoza-1-fosfat.

Nasljedna bolest galaktozemija uzrokovana je disfunkcijom gena koji kontrolira sintezu enzima proteina koji galaktozu pretvara u probavljiv oblik. U krvi bolesne djece bit će vrlo malo ovog enzima, a mnogo galaktoze, što se utvrđuje biokemijskom analizom.

Ako se dijagnoza postavi u prvim danima nakon rođenja djeteta, tada se ono hrani formulama koje ne sadrže mliječni šećer, te se dijete normalno razvija. U suprotnom, dijete odrasta slaboumno.

Cistična fibroza. Genetska bolest, koja se nasljeđuje autosomno recesivno, javlja se s učestalošću 1:2000-2500. Bolest je povezana s mutacijom gena koji je odgovoran za protein prijenosnik ugrađen u plazma membranu stanica. Ovaj protein regulira propusnost membrane za ione Na i Ca. Ako je propusnost tih iona u stanicama egzokrinih žlijezda poremećena, žlijezde počinju proizvoditi gust, viskozan sekret koji zatvara kanale egzokrinih žlijezda.

Postoje plućni i crijevni oblik cistične fibroze.

Marfanov sindrom. Genetska bolest se nasljeđuje autosomno dominantno. Povezano s poremećajem metabolizma proteina fibrilina u vezivnom tkivu, što se očituje kompleksom simptoma: "paukovi" prsti (arahnodaktilija), visok rast, subluksacija leće, srčani i vaskularni defekti, povećano oslobađanje adrenalina u krv, pogrbljenost, udubljena prsa, visok svod stopala, slabost ligamenata i tetiva itd. Prvi ju je opisao 1896. godine francuski pedijatar Antonio Marfan.

PREDAVANJE 10 Strukturne mutacije kromosoma.

1. Strukturne mutacije kromosoma (kromosomske aberacije).

Razlikuju se sljedeće vrste kromosomskih aberacija.

– brisanja

– umnožavanja

– inverzije

– prstenasti kromosomi

– translokacije

– transpozicije

Ovim mutacijama mijenja se struktura kromosoma, mijenja se redoslijed gena u kromosomima i mijenja se doza gena u genotipu. Ove se mutacije javljaju u svim organizmima, a to su:

Spontani (uzrokovani čimbenikom nepoznate prirode) i inducirani (poznata je priroda čimbenika koji je uzrokovao mutaciju)

Somatski (utječu na nasljedni materijal somatskih stanica) i generativni (promjene u nasljednom materijalu gameta)

Korisno i štetno (potonje je mnogo češće)

Uravnotežen (sustav genotipa se ne mijenja, što znači da se fenotip ne mijenja) i neuravnotežen (sustav genotipa se mijenja, što znači da se mijenja i fenotip)

Ako mutacija zahvati dva kromosoma, govore o interkromosomskim preraspodjelama.

Ako mutacija zahvati kromosom 1, govorimo o unutarkromosomskim preraspodjelama.

2. Mehanizmi nastanka strukturnih mutacija kromosoma.

Hipoteza "disconnection-connection". Vjeruje se da do loma dolazi u jednom ili više kromosoma. Formiraju se kromosomski odsječci koji se potom povezuju, ali drugačijim slijedom. Ako se prekid dogodi prije replikacije DNA, tada su u ovaj proces uključene 2 kromatide - to su izokromatid praznina Ako nakon replikacije DNA dođe do prekida, tada je u procesu uključena 1 kromatida - ovo kromatid praznina

Druga hipoteza: proces sličan crossing overu događa se između nehomolognih kromosoma, tj. nehomologni kromosomi izmjenjuju dijelove.

3. Delecije, njihova suština, oblici, fenotipski učinak. Pseudo-dominacija..

Delecija (nedostatak) je gubitak dijela kromosoma.

1 može doći do loma u kromosomu, i on će izgubiti terminalnu regiju, koju će uništiti enzimi (nedostatak)

mogu postojati dva loma u kromosomu s gubitkom središnje regije, koju će također enzimi uništiti (intersticijska delecija).

U homozigotnom stanju delecije su uvijek smrtonosne; u heterozigotnom stanju manifestiraju se kao višestruki razvojni defekti.

Otkrivanje brisanja:

Diferencijalno bojenje kromosoma

Prema obliku petlje, koja nastaje pri konjugaciji homolognih kromosoma u profazi mejoze 1. Petlja nastaje na normalnom kromosomu.

Brisanje je prvi put proučavano na mušici Drosophila, što je rezultiralo gubitkom dijela X kromosoma. U homozigotnom stanju ova je mutacija letalna, a u heterozigotnom se fenotipski očituje kao zarez na krilu (Notch mutacija). Prilikom analize ove mutacije identificiran je poseban fenomen koji je nazvan pseudo-dominacija. U tom se slučaju fenotipski očituje recesivni alel, budući da se zbog delecije gubi područje kromosoma s dominantnim alelom.

Kod ljudi se delecije najčešće javljaju u kromosomima od 1 do 18. Na primjer, delecija kratkog kraka petog kromosoma u heterozigotnom stanju manifestira se fenotipski kao sindrom "cry the cat". Dijete se rađa s velikim brojem patologija, živi od 5 dana do mjesec dana (vrlo rijetko do 10 godina), njegov plač nalikuje oštrom mijauku mačke.

Intersticijska delecija može se pojaviti na kromosomu 21 ili 22 hematopoetskih matičnih stanica. U heterozigotnom stanju fenotipski se očituje kao perniciozna anemija.

4. Duplikacije, inverzije, kromirani prstenovi. Mehanizam nastanka. Fenotipska manifestacija.

Dupliciranje– udvostručenje dijela kromosoma (ovaj se dio može ponavljati mnogo puta). Umnožavanja mogu biti izravna i obrnuta.

Ovim mutacijama se povećava doza gena u genotipu, a u homozigotnom stanju te su mutacije smrtonosne. U heterozigotnom stanju očituju se višestrukim nedostacima u razvoju. Međutim, te su mutacije mogle igrati ulogu tijekom evolucije. Obitelji gena za hemoglobin možda su nastale na ovaj način.

Možda su se opetovano ponovljene sekvence nukleotida DNA pojavile kao rezultat umnožavanja.

Otkrivanje dupliciranja:

Slika petlje u profazi mejoze 1. Petlja nastaje na mutiranom kromosomu.

Inverzija – otkidanje dijela kromosoma, rotiranje za 180° i pričvršćivanje na staro mjesto. Tijekom inverzija doza gena se ne mijenja, ali se mijenja redoslijed gena u kromosomu, tj. grupa kvačila se mijenja. Nema krajnjih inverzija.

U homozigotnom stanju inverzije su smrtonosne, au heterozigotnom se očituju kao višestruki nedostaci u razvoju.

Otkrivanje inverzija:

Diferencijalno bojenje.

Slika u obliku dvije nasuprotno smještene petlje u profazi mejoze 1.

Postoje 2 vrste inverzija:

paracentrična inverzija, koja ne zahvaća centromeru, jer dolazi do loma unutar jednog kraka kromosoma

pericentrična inverzija, koja zahvaća centromeru, jer lomovi se javljaju s obje strane centromere.

S pericentričnom inverzijom, konfiguracija kromosoma može se promijeniti (ako krajevi rotiranih dijelova nisu simetrični). I to onemogućuje naknadnu konjugaciju.

Fenotipska manifestacija inverzija je najblaža u usporedbi s drugim kromosomskim aberacijama. Ako recesivni homozigoti umru, onda heterozigoti najčešće doživljavaju neplodnost.

Prstenasti kromosomi. Normalno, u ljudskom kariotipu nema prstenastih kromosoma. Mogu se pojaviti kada je tijelo izloženo mutagenim čimbenicima, posebice radioaktivnom zračenju.

U tom slučaju dolazi do 2 prekida u kromosomu, a rezultirajući dio zatvara se u prsten. Ako prstenasti kromosom sadrži centromeru, tada nastaje centrični prsten. Ako nema centromera, tada nastaje acentrični prsten, uništavaju ga enzimi i ne nasljeđuje se.

Prstenasti kromosomi otkrivaju se kariotipizacijom.

U homozigotnom stanju te su mutacije smrtonosne, a u heterozigotnom stanju se fenotipski pojavljuju kao delecije.

Prstenasti kromosomi su markeri izloženosti zračenju. Što je veća doza zračenja, to je više prstenastih kromosoma i to je lošija prognoza.

5. Translokacije, njihova suština. Recipročne translokacije, njihove karakteristike i medicinski značaj. Robertsonove translokacije i njihova uloga u nasljednoj patologiji.

Translokacija je pomicanje dijela kromosoma. Postoje međusobne (recipročne) i nerecipročne (transpozicija) translokacije.

Recipročne translokacije nastaju kada dva nehomologna kromosoma razmijene svoje dijelove.

Posebna skupina translokacija su Robertsonove translokacije (centrične fuzije). Zahvaćeni su akrocentrični kromosomi – gube kratke krake, a dugi kraci su spojeni.

Razlog za 4-5% slučajeva rođenja novorođenog djeteta su Robertsonove translokacije. U ovom slučaju, dugi krak kromosoma 21 pomiče se na jedan od kromosoma skupine D (13, 14, 15, kromosom 14 često je uključen).

Vrste jajašca spermija zigota Posljedice

14 + 14, 21 14,14,21 monosomija 21 (smrtonosna)

14/21,21 + 14, 21 14/21,21,14,21 trisomija 21 (dolje)

21 + 14, 21 21,14,21, monosomija 14 (smrtonosna)

14,14/21 + 14, 21 14,14/21,14,21 trisomija 14 (smrtonosna)

14/21 + 14, 21 14/21,14,21 fenotipski zdrav

Kao što vidimo, žena s Robertsonovom translokacijom može roditi zdravo dijete.

Gubitak kratkih krakova ne utječe ni na što, budući da se tamo nalaze zone za stvaranje jezgrica, a nalaze se iu drugim kromosomima.

Pacijent s translokacijskim oblikom Downovog sindroma ima 46 kromosoma u svojim stanicama. Jajnik će nakon translokacije imati 45 kromosoma. Međutim, uz uravnoteženu mutaciju, žena će imati 45 kromosoma.

Otkrivanje translokacija:

Diferencijalno bojenje.

Slika križa u profazi mejoze 1.

6. Transpozicije. Mobilni genetski elementi. Mehanizmi kretanja kroz genom i značaj.

Ako translokacije nisu recipročne, onda govore o transpoziciji.

Posebna skupina transpozona su Mobile Genetic Elements (MGE) ili skakajući geni koji se nalaze u svim organizmima. Kod muhe Drosophila oni čine 5% genoma. Kod ljudi, MGE su grupirani u ALU obitelj.

MGE se sastoje od 300-400 nukleotida, koji se ponavljaju 300 tisuća puta u ljudskom genomu.

Na krajevima MGE nalaze se ponavljanja nukleotida koja se sastoje od 50-100 nukleotida. Ponavljanja mogu biti naprijed ili natrag. Čini se da ponavljanja nukleotida utječu na kretanje MGE.

Postoje dvije mogućnosti kretanja MGE kroz genom.

1. pomoću procesa obrnute transkripcije. Za to je potreban enzim reverzna transkriptaza (revertaza). Ova se opcija odvija u nekoliko faza:

na DNA, enzim RNA polimeraza (drugi naziv je transkriptaza) sintetizira mRNA,

Na mRNA, enzim reverzna transkriptaza sintetizira jedan lanac DNA,

Enzim DNA polimeraza osigurava sintezu drugog lanca DNA,

sintetizirani fragment se zatvara u prsten,

DNA prsten je umetnut u drugi kromosom ili na drugo mjesto na istom kromosomu.

2. pomoću enzima transpozaze, koji izrezuje MGE i prenosi ga na drugi kromosom ili na drugo mjesto na istom kromosomu

Tijekom evolucije MGE je odigrao pozitivnu ulogu, jer izvršili su prijenos genetskih informacija s jedne vrste organizama na druge. Važnu ulogu u tome odigrali su retrovirusi, koji sadrže RNK kao nasljedni materijal, a sadrže i reverznu transkriptazu.

MGE se kreću po genomu vrlo rijetko, jedan pokret na stotine tisuća događaja u stanici (frekvencija kretanja 1 x 10–5).

U svakom specifičnom organizmu, MGE ne igraju pozitivnu ulogu, jer krećući se kroz genom, mijenjaju funkcioniranje gena i uzrokuju genske i kromosomske mutacije.

7. Inducirana mutageneza. Fizikalni, kemijski i biološki mutageni čimbenici.

Inducirane mutacije nastaju djelovanjem mutagenih čimbenika na tijelo, koji se dijele u 3 skupine:

Fizičke (UVL, rendgensko i radijacijsko zračenje, elektromagnetska polja, visoke temperature).

Dakle, ionizirajuće zračenje može djelovati izravno na molekule DNA i RNA, uzrokujući oštećenja (mutacije gena) u njima. Neizravni utjecaj ovoga

mutagen na nasljedni aparat stanica sastoji se u stvaranju genotoksičnih tvari (H 2 O 2, OH -, O 2 -,).

Kemijski mutageni čimbenici. Postoji više od 2 milijuna kemikalija koje mogu uzrokovati mutacije. To su soli teških metala, kemijski analozi dušičnih baza (5-bromuracil), alkilirajući spojevi (CH3, C2H5).

8. Radijacijske mutacije. Genetska opasnost od zagađenja okoliša.

Radijacijske mutacije su mutacije uzrokovane zračenjem. Godine 1927. američki genetičar Heinrich Mehler prvi je pokazao da zračenje X-zrakama dovodi do značajnog povećanja učestalosti mutacija kod drozofila. Ovaj rad označio je početak novog smjera u biologiji - genetike zračenja. Zahvaljujući brojnim radovima provedenim u proteklim desetljećima, sada znamo da kada elementarne čestice (kvanti, elektroni, protoni i neutroni) uđu u jezgru, dolazi do ionizacije molekula vode uz stvaranje slobodnih radikala (OH -, O 2 -). Posjeduju veliku kemijsku aktivnost, uzrokuju lomove DNA, oštećenje nukleotida ili njihovo uništenje; sve to dovodi do pojave mutacija.

Budući da je čovjek otvoren sustav, različiti čimbenici onečišćenja okoliša mogu ući u ljudsko tijelo. Mnogi od ovih čimbenika mogu promijeniti ili oštetiti nasljedni materijal živih stanica. Posljedice ovih čimbenika su toliko ozbiljne da čovječanstvo ne može zanemariti onečišćenje okoliša.

9. Mutageneza i karcinogeneza.

Teoriju mutacije raka prvi je predložio Hugo De Vries 1901. godine. U današnje vrijeme postoje mnoge teorije o karcinogenezi.

Jedna od njih je genska teorija karcinogeneze. Poznato je da ljudski genom sadrži više od 60 onkogena koji mogu regulirati diobu stanica. Oni su u neaktivnom stanju u obliku protoonkogena. Pod utjecajem različitih mutagenih čimbenika protoonkogeni se aktiviraju i postaju onkogeni koji uzrokuju intenzivnu proliferaciju stanica i razvoj tumora.

PREDAVANJE 11 Mutacije broja kromosoma. Haploidija, poliploidija,

Aneuploidija.

1. Bit mutacija broja kromosoma, uzroci i mehanizmi nastanka.

Svaki tip organizma karakterizira svoj kariotip. Konstantnost kariotipa tijekom niza generacija održava se procesima mitoze i mejoze. Ponekad je tijekom mitoze ili mejoze poremećena segregacija kromosoma, što rezultira stanicama s promijenjenim brojem kromosoma. U stanicama se može promijeniti broj cijelih haploidnih skupova kromosoma, u kojem slučaju dolazi do mutacija kao što su:

Haploidija – jedan set kromosoma (n)

Poliploidija – povećanje broja kromosoma višestrukog haploidnog skupa (3n, 4n, itd.)

Aneuploidija je promjena broja pojedinačnih kromosoma (46 +1).

Skup kromosoma može se promijeniti iu somatskim stanicama iu zametnim stanicama.

Uzroci poremećaja divergencije kromosoma:

povećana viskoznost citoplazme

promjena polariteta stanica

disfunkcija vretena.

Svi ovi razlozi dovode do takozvanog fenomena "anaphase lag".

To znači da su tijekom anafaze mitoze ili mejoze kromosomi neravnomjerno raspoređeni, tj. neki kromosom ili skupina kromosoma ne drži korak s ostatkom kromosoma i gubi se u jednoj od stanica kćeri.

2. Haploidija, priroda promjena kariotipa, prevalencija, fenotipska manifestacija.

Haploidija je redukcija broja kromosoma u stanicama organizma na haploidne. U stanicama se naglo smanjuje broj kromosoma i doza gena, odnosno mijenja se sustav genotipa, što znači da se mijenja i fenotip.

Ako je iz navedenog postalo jasno što geni rade, onda bi također trebalo biti jasno da promjene u strukturi gena, slijed nukleotida, mogu dovesti do promjena u proteinu kodiranom ovim genom. Promjene u strukturi gena nazivaju se mutacijama. Do ovih promjena u strukturi gena može doći iz raznih razloga, od nasumičnih grešaka tijekom umnožavanja DNK do učinka ionizirajućeg zračenja ili posebnih kemikalija zvanih mutageni na gen. Prva vrsta promjena dovodi do takozvanih spontanih mutacija, a druga - do induciranih mutacija. Mutacije u genima mogu se pojaviti u zametnim stanicama, a potom će se prenijeti na sljedeću generaciju, a neke od njih će dovesti do razvoja nasljedne bolesti. Mutacije u genima također se javljaju u somatskim stanicama. U tom će slučaju biti naslijeđeni samo u specifičnom klonu stanica koje potječu iz mutirane stanice. Poznato je da mutacije gena somatskih stanica mogu u nekim slučajevima izazvati rak.

Vrste genskih mutacija

Jedna od najčešćih vrsta mutacija je supstitucija jednog para dušičnih baza. Takva zamjena možda neće imati posljedica za strukturu polipeptidnog lanca kodiranog genom zbog degeneracije genetskog koda. Supstitucija treće dušične baze u tripletu gotovo nikad neće imati nikakvih posljedica. Takve se mutacije nazivaju tihe supstitucije. Istodobno, jednonukleotidne supstitucije mogu uzrokovati zamjenu jedne aminokiseline drugom zbog promjene genetskog koda mutiranog tripleta.

Promjena jedne nukleotidne baze u tripletu može ga pretvoriti u stop kodon. Budući da ti kodoni mRNA zaustavljaju translaciju polipeptidnog lanca, sintetizirani polipeptidni lanac je skraćen u usporedbi s normalnim lancem. Mutacije koje uzrokuju stvaranje zaustavnog kodona nazivaju se nonsens mutacijama.

Kao rezultat besmislene mutacije, u kojoj je A-T zamijenjen s G-C u molekuli DNA, sinteza u polipeptidnom lancu prestaje na stop kodonu.

Zamjena jednog nukleotida u normalno smještenom zaustavnom kodonu, naprotiv, može ga učiniti smislenim, a zatim se mutirana mRNA, a potom i mutirani polipeptid, ispostavljaju dužima od normalnih.

Sljedeća klasa molekularnih mutacija su delecije (gubici) ili umetanja (umetanja) nukleotida. Kada se triplet nukleotida izbriše ili umetne, onda ako je taj triplet kodirajući, ili određena aminokiselina nestaje u polipeptidu ili se pojavljuje nova aminokiselina. Međutim, ako se kao rezultat brisanja ili insercije umetne ili izbriše broj nukleotida koji nije višekratnik tri, tada se značenje za sve ostale nakon insercije ili brisanja kodona molekule mRNA mijenja ili izgubljeno. Takve se mutacije nazivaju mutacijama pomaka okvira. Oni često dovode do stvaranja stop kodona u nukleotidnom nizu mRNA nakon umetanja ili brisanja.

Konverzija gena je izravan prijenos fragmenta jednog alela na drugi alel ili fragmenta pseudogena u gen. Budući da postoji mnogo mutacija u pseudogenu, takav prijenos remeti strukturu normalnog gena i može se smatrati mutacijom. Da bi se izvršila genska konverzija između pseudogena i gena, potrebno je njihovo uparivanje i naknadno atipično križanje, pri čemu dolazi do prekida u lancima DNA.

Nedavno je otkrivena nova i posve neočekivana vrsta mutacije koja se očituje povećanjem broja ponavljanja (najčešće trinukleotidnih), no slučajevi povećanja broja ponavljanja koja se sastoje od 5 pa čak i 12 nukleotida, nalaze se na oba u egzonima gena i intronima ili čak neprevedenim regijama gena, također su opisani. Te se mutacije nazivaju dinamičkim ili nestabilnim. Većina bolesti uzrokovanih mutacijama povezanim sa širenjem zone ponavljanja su nasljedne neurološke bolesti. To su Huntingtonova koreja, spinalna i bulbarna mišićna atrofija, spinocerebelarna ataksija, miotonična distrofija, Friedreichova ataksija.

Mehanizam za proširenje zone ponavljanja nije u potpunosti shvaćen. U populaciji, zdravi pojedinci obično pokazuju neke varijacije u broju ponavljanja nukleotida koji se nalaze u različitim genima. Broj ponavljanja nukleotida nasljeđuje se kroz generacije i tijekom diobe somatske stanice. Međutim, nakon što broj ponavljanja, koji varira za različite gene, prijeđe određeni kritični prag, koji također varira za različite gene, oni obično postaju nestabilni i mogu se povećati ili tijekom mejoze ili u prvim diobama oplođenog jajašca.

Učinci mutacije gena

Većina autosomno recesivnih bolesti posljedica je gubitka funkcije odgovarajućeg mutiranog gena. To se očituje oštrim smanjenjem aktivnosti enzima (najčešće), što može biti posljedica smanjenja njihove sinteze ili njihove stabilnosti. U slučaju kada je funkcija odgovarajućeg proteina potpuno odsutna, mutacija gena s ovim učinkom naziva se nulti alel. Ista se mutacija može različito manifestirati kod različitih pojedinaca, bez obzira na kojoj se razini procjenjuju njeni učinci: molekularnoj, biokemijskoj ili fenotipskoj. Razlozi za te razlike mogu ležati u utjecaju mutacija drugih gena na manifestaciju, kao i vanjski okolišni razlozi, ako se dovoljno široko shvate.

Među mutacijama gubitka funkcije uobičajeno je razlikovati dominantne negativne mutacije. To uključuje mutacije koje ne samo da dovode do smanjenja ili gubitka funkcije vlastitog proizvoda, već također ometaju funkciju odgovarajućeg normalnog alela. Najčešće se manifestacije dominantnih negativnih mutacija nalaze u proteinima koji se sastoje od dva ili više polipeptidnih lanaca, kao što su kolageni.

Bilo je prirodno očekivati ​​da će se s replikacijom DNA koja se događa tijekom svake stanične diobe dogoditi prilično mnogo molekularnih mutacija. Međutim, to zapravo nije slučaj, budući da se popravak oštećenja DNK događa u stanicama. Poznato je da je nekoliko desetaka enzima uključeno u ovaj proces. Oni prepoznaju promijenjenu bazu, uklanjaju je rezanjem DNK lanca i zamjenjuju ispravnom bazom koristeći komplementarni, netaknuti DNK lanac.

Prepoznavanje promijenjene baze u lancu DNA enzimima za popravak događa se zbog činjenice da je poremećeno ispravno sparivanje promijenjenog nukleotida s komplementarnom bazom drugog lanca DNA. Postoje i mehanizmi za popravak drugih vrsta oštećenja DNK. Vjeruje se da se više od 99% svih novonastalih molekularnih mutacija normalno popravi. Ako pak dođe do mutacija u genima koji kontroliraju sintezu enzima za popravak, tada se učestalost spontanih i induciranih mutacija naglo povećava, a to povećava rizik od razvoja raznih vrsta raka.

Promjene u strukturi gena ili nukleotidnog slijeda mogu dovesti do promjena u proteinu kodiranom tim genom. Promjene u strukturi gena nazivaju se mutacijama. Mutacije se mogu pojaviti iz različitih razloga, od slučajnih pogrešaka tijekom umnožavanja DNK do učinka ionizirajućeg zračenja ili posebnih kemikalija koje se nazivaju mutageni na gen.

Mutacije se mogu klasificirati ovisno o prirodi promjene u nukleotidnom nizu: delecije, insercije, supstitucije, itd., ili o prirodi promjena tijekom biosinteze proteina: missense, nonsense mutacije pomaka okvira itd.

Također postoje stabilne i dinamičke mutacije.

Fenotipski učinak mutacija može biti ili gubitak funkcije ili dobivanje nove funkcije.

Većina novonastalih mutacija ispravljaju se enzimima za popravak DNA.

Monogene bolesti

U somatskim stanicama ljudskih organa i tkiva svaki gen je predstavljen s dvije kopije (svaka kopija naziva se alel). Ukupan broj gena je približno 30 000 (još uvijek se ne zna točan broj gena u ljudskom genomu).

Fenotip

Na razini organizma, mutirani geni mijenjaju fenotip jedinke.

Fenotip se shvaća kao zbroj svih vanjskih karakteristika osobe, a kada govorimo o vanjskim karakteristikama, ne mislimo samo na stvarne vanjske karakteristike, poput visine ili boje očiju, već i na razne fiziološke i biokemijske karakteristike koje se mogu promijeniti kao rezultat akcijskih gena.

Fenotipska svojstva kojima se bavi medicinska genetika su nasljedne bolesti i simptomi nasljednih bolesti. Sasvim je očito da postoji ogromna udaljenost između simptoma nasljedne bolesti, kao što su, recimo, odsutnost uha, napadaji, mentalna retardacija, bubrežne ciste i promjena na jednom proteinu kao rezultat mutacije u određeni gen.

Mutantni protein, proizvod mutantnog gena, mora na neki način stupiti u interakciju sa stotinama ili čak tisućama drugih proteina kodiranih drugim genima kako bi na kraju promijenio normalnu ili patološku osobinu. Osim toga, proizvodi gena uključenih u formiranje bilo koje fenotipske osobine mogu komunicirati s čimbenicima okoliša i modificirati se pod njihovim utjecajem. Fenotip se, za razliku od genotipa, može mijenjati tijekom života, dok genotip ostaje konstantan. Najupečatljiviji dokaz za to je naša vlastita ontogeneza. Tijekom života mi se izvana mijenjamo kako starimo, ali naš genotip ne. Iza istog fenotipa mogu stajati različiti genotipovi, ali, naprotiv, kod istog genotipa fenotipovi se mogu razlikovati. Posljednju tvrdnju podupiru rezultati studija monozigotnih blizanaca. Genotipovi su im identični, ali se fenotipski mogu razlikovati u tjelesnoj težini, visini, ponašanju i drugim karakteristikama. Istodobno, kada se radi o monogenim nasljednim bolestima, vidimo da obično djelovanje mutantnog gena nije skriveno brojnim interakcijama njegovog patološkog produkta s produktima drugih gena ili s čimbenicima okoliša.

Gotovo svaka promjena strukture ili broja kromosoma, pri kojoj stanica zadržava sposobnost samorazmnožavanja, uzrokuje nasljednu promjenu svojstava organizma. Prema prirodi promjene genoma, tj. razlikuju se skupovi gena sadržani u haploidnom skupu kromosoma, genske, kromosomske i genomske mutacije. hereditary mutant chromosomal genetic

Genske mutacije su molekularne promjene u strukturi DNA koje nisu vidljive svjetlosnim mikroskopom. Genske mutacije uključuju sve promjene u molekularnoj strukturi DNA, bez obzira na njihovu lokaciju i učinak na vitalnost. Neke mutacije nemaju utjecaja na strukturu ili funkciju odgovarajućeg proteina. Drugi (veliki) dio genskih mutacija dovodi do sinteze neispravnog proteina koji nije u stanju obavljati svoju inherentnu funkciju.

Prema vrsti molekularnih promjena razlikuju se:

Delecije (od lat. deletio - uništenje), tj. gubitak segmenta DNA od jednog nukleotida do gena;

Duplikacije (od lat. duplicatio udvostručenje), t j . duplikacija ili reduplikacija segmenta DNA od jednog nukleotida do cijelih gena;

Inverzije (od lat. inversio - preokret), t.j. rotacija od 180 stupnjeva segmenta DNA veličine od dva nukleotida do fragmenta koji uključuje nekoliko gena;

Insercije (od lat. insertio - prilog), t.j. umetanje fragmenata DNA veličine od jednog nukleotida do cijelog gena.

Mutacije gena uzrokuju razvoj većine nasljednih oblika patologije. Bolesti uzrokovane takvim mutacijama nazivaju se genetske ili monogene bolesti, tj. bolesti čiji je razvoj određen mutacijom jednog gena.

Učinci genskih mutacija vrlo su različiti. Većina njih se ne pojavljuje fenotipski jer su recesivni. To je vrlo važno za postojanje vrste, budući da je većina novonastalih mutacija štetna. Međutim, njihova recesivna priroda omogućuje im da dugo traju u jedinkama vrste u heterozigotnom stanju bez štete za tijelo i manifestiraju se u budućnosti nakon prijelaza u homozigotno stanje.

Trenutno postoji više od 4500 monogenih bolesti. Najčešće od njih su: cistična fibroza, fenilketonurija, Duchenne-Becker miopatije i niz drugih bolesti. Klinički se manifestiraju kao znakovi metaboličkih poremećaja (metabolizma) u tijelu.

Istodobno, postoji niz slučajeva u kojima promjena samo jedne baze u određenom genu ima zamjetan učinak na fenotip. Jedan primjer je genetska abnormalnost anemije srpastih stanica. Recesivni alel, koji u homozigotnom stanju uzrokuje ovu nasljednu bolest, izražava se u zamjeni samo jednog aminokiselinskog ostatka u B-lancu molekule hemoglobina (glutaminska kiselina? ?> valin).To dovodi do toga da kod krvne crvene krvne stanice s takvim hemoglobinom se deformiraju (od zaobljenih postaju srpaste) i brzo kolabiraju.Istodobno se razvija akutna anemija i opaža se smanjenje količine kisika koju prenosi krv.Anemija uzrokuje tjelesnu slabost , poremećaje u radu srca i bubrega, te može dovesti do rane smrti kod ljudi homozigotnih za mutirani alel.

Kromosomske mutacije uzroci su kromosomskih bolesti.

Kromosomske mutacije su strukturne promjene pojedinačnih kromosoma, obično vidljive pod svjetlosnim mikroskopom. Kromosomska mutacija uključuje veliki broj (od desetaka do nekoliko stotina) gena, što dovodi do promjene u normalnom diploidnom skupu. Iako kromosomske aberacije općenito ne mijenjaju sekvencu DNA specifičnih gena, promjene u broju kopija gena u genomu dovode do genetske neravnoteže zbog nedostatka ili viška genetskog materijala. Postoje dvije velike skupine kromosomskih mutacija: intrakromosomske i interkromosomske (vidi sliku 2).

Intrakromosomske mutacije su aberacije unutar jednog kromosoma (vidi sliku 3). To uključuje:

Delecije su gubitak jednog od dijelova kromosoma, unutarnjeg ili terminalnog. To može uzrokovati poremećaj embriogeneze i stvaranje višestrukih razvojnih anomalija (na primjer, delecija u području kratkog kraka 5. kromosoma, označena kao 5p-, dovodi do nerazvijenosti grkljana, srčanih mana, mentalne retardacije. Ovo kompleks simptoma poznat je kao sindrom "mačjeg plača", jer kod bolesne djece, zbog anomalije grkljana, plač nalikuje mačjem mijaukanju);

Inverzije. Kao rezultat dvije točke loma kromosoma, rezultirajući fragment se umeće na svoje izvorno mjesto nakon rotacije od 180 stupnjeva. Kao rezultat toga, samo je redoslijed gena poremećen;

Duplikacije su udvostručenje (ili umnažanje) bilo kojeg dijela kromosoma (na primjer, trisomija na kratkom kraku kromosoma 9 uzrokuje višestruke nedostatke, uključujući mikrocefaliju, odgođeni fizički, mentalni i intelektualni razvoj).

Riža. 2.

Međukromosomske mutacije ili mutacije preraspodjele su izmjena fragmenata između nehomolognih kromosoma. Takve se mutacije nazivaju translokacije (od latinskog trans - za, kroz i locus - mjesto). Ovaj:

Recipročna translokacija – dva kromosoma izmjenjuju svoje fragmente;

Nerecipročna translokacija – fragment jednog kromosoma se transportira na drugi;

? “centrična” fuzija (Robertsonova translokacija) je spajanje dvaju akrocentričnih kromosoma u području njihovih centromera uz gubitak kratkih krakova.

Kada su kromatide poprečno probijene kroz centromere, "sestrinske" kromatide postaju "zrcalni" krakovi dvaju različitih kromosoma koji sadrže iste skupove gena. Takvi se kromosomi nazivaju izokromosomi.

Riža. 3.

Translokacije i inverzije, koje su uravnotežene kromosomske preraspodjele, nemaju fenotipske manifestacije, ali kao rezultat segregacije preuređenih kromosoma u mejozi mogu formirati neuravnotežene gamete, što će dovesti do pojave potomaka s kromosomskim abnormalnostima.

Genomske mutacije, kao i kromosomske, uzročnici su kromosomskih bolesti.

Genomske mutacije uključuju aneuploidije i promjene u ploidnosti strukturno nepromijenjenih kromosoma. Genomske mutacije otkrivaju se citogenetskim metodama.

Aneuploidija je promjena (smanjenje - monosomija, povećanje - trisomija) broja kromosoma u diploidnom setu, a ne višekratnik haploidnog (2n+1, 2n-1 itd.).

Poliploidija je povećanje broja garnitura kromosoma višestruko od haploidnog (3n, 4n, 5n itd.).

Kod ljudi, poliploidija, kao i većina aneuploidija, smrtonosne su mutacije.

Najčešće genomske mutacije uključuju:

Trisomija - prisutnost tri homologna kromosoma u kariotipu (npr. 21. par u Downovom sindromu, 18. par u Edwardsovom sindromu, 13. par u Patauovom sindromu; za spolne kromosome: XXX, XXY, XYY);

Monosomija je prisutnost samo jednog od dva homologna kromosoma. S monosomijom za bilo koji od autosoma normalan razvoj embrija nije moguć. Jedina monosomija kod ljudi koja je kompatibilna sa životom – monosomija na X kromosomu – dovodi do Shereshevsky-Turnerovog sindroma (45,X).

Razlog koji dovodi do aneuploidije je nedisjunkcija kromosoma tijekom stanične diobe tijekom stvaranja zametnih stanica ili gubitak kromosoma kao rezultat anafaznog zaostajanja, kada tijekom kretanja prema polu jedan od homolognih kromosoma može zaostajati za drugim ne- homologni kromosomi. Izraz nedisjunkcija znači odsutnost odvajanja kromosoma ili kromatida u mejozi ili mitozi.

Nedisjunkcija kromosoma najčešće se događa tijekom mejoze. Kromosomi, koji bi se normalno trebali podijeliti tijekom mejoze, ostaju spojeni i pomiču se na jedan pol stanice u anafazi, stvarajući tako dvije spolne stanice, od kojih jedna ima dodatni kromosom, a druga nema taj kromosom. Kada se gameta s normalnim skupom kromosoma oplodi gametom s dodatnim kromosomom, dolazi do trisomije (tj. postoje tri homologna kromosoma u stanici); kada je gameta bez jednog kromosoma oplođena, javlja se zigota s monosomijom. Ako se na bilo kojem autosomnom kromosomu formira monosomna zigota, tada se razvoj organizma zaustavlja u najranijim fazama razvoja.

Prema vrsti nasljeđivanja razlikuju dominantan I recesivan mutacije. Neki istraživači identificiraju poludominantne i kodominantne mutacije. Dominantne mutacije karakterizirane su izravnim učinkom na tijelo, poludominantne mutacije znače da je heterozigotni oblik srednji u fenotipu između AA i aa oblika, a kodominantne mutacije karakterizirane su činjenicom da heterozigoti A 1 A 2 pokazuju znakove oba aleli. Recesivne mutacije se ne pojavljuju kod heterozigota.

Ako se dominantna mutacija dogodi u gametama, njeni se učinci izražavaju izravno u potomstvu. Mnoge mutacije kod ljudi su dominantne. Česti su kod životinja i biljaka. Na primjer, generativna dominantna mutacija dovela je do Ancona pasmine kratkonoge ovce.

Primjer poludominantne mutacije je mutacijsko formiranje heterozigotnog oblika Aa, posrednog fenotipa između organizama AA i aa. To se događa u slučaju biokemijskih svojstava kada je doprinos oba alela svojstvu isti.

Primjer kodominantne mutacije su aleli I A i I B koji određuju IV krvnu grupu.

U slučaju recesivnih mutacija, njihovi su učinci skriveni u diploidima. Javljaju se samo u homozigotnom stanju. Primjer su recesivne mutacije koje određuju bolesti ljudskog gena.

Dakle, glavni čimbenici u određivanju vjerojatnosti manifestacije mutantnog alela u organizmu i populaciji nisu samo stadij reproduktivnog ciklusa, već i dominacija mutantnog alela.

Izravne mutacije? To su mutacije koje inaktiviraju gene divljeg tipa, tj. mutacije koje mijenjaju informacije kodirane u DNK na izravan način, što rezultira promjenom iz izvornog (divljeg) tipa organizma u organizam mutiranog tipa.

Leđne mutacije predstavljaju reverzije na izvorne (divlje) tipove od mutanata. Ove reverzije su dvije vrste. Neke od reverzija uzrokovane su ponovljenim mutacijama sličnog mjesta ili lokusa s obnavljanjem izvornog fenotipa i nazivaju se pravim reverznim mutacijama. Druge reverzije su mutacije u nekom drugom genu koje mijenjaju ekspresiju mutiranog gena prema izvornom tipu, tj. oštećenje u mutiranom genu ostaje, ali čini se da obnavlja svoju funkciju, što rezultira obnavljanjem fenotipa. Takva obnova (potpuna ili djelomična) fenotipa unatoč očuvanju izvornog genetskog oštećenja (mutacija) naziva se supresija, a takve obrnute mutacije nazivaju se supresorske (ekstragene). U pravilu, supresija se javlja kao rezultat mutacija u genima koji kodiraju sintezu tRNA i ribosoma.

Općenito, potiskivanje može biti:

? intragenski? kada druga mutacija u već zahvaćenom genu mijenja kodon oštećen kao rezultat izravne mutacije na takav način da je aminokiselina umetnuta u polipeptid koji može obnoviti funkcionalnu aktivnost ovog proteina. Štoviše, ova aminokiselina ne odgovara izvornoj (prije prve mutacije), tj. nije uočena prava reverzibilnost;

? uveo? kada se mijenja struktura tRNA, uslijed čega mutantna tRNA uključuje u sintetizirani polipeptid drugu aminokiselinu umjesto one koju kodira neispravan triplet (posljedica izravne mutacije).

Nije isključena kompenzacija učinka mutagena zbog fenotipske supresije. Može se očekivati ​​kada je stanica izložena faktoru koji povećava vjerojatnost pogreške u čitanju mRNA tijekom translacije (primjerice, neki antibiotici). Takve pogreške mogu dovesti do zamjene pogrešne aminokiseline, koja, međutim, obnavlja funkciju proteina oslabljenu kao rezultat izravne mutacije.

Mutacije, osim po kvalitativnim svojstvima, karakterizira i način nastanka. Spontano(slučajne) - mutacije koje se javljaju u normalnim životnim uvjetima. Oni su rezultat prirodnih procesa koji se odvijaju u stanicama, nastaju u prirodnoj radioaktivnoj pozadini Zemlje u obliku kozmičkog zračenja, radioaktivnih elemenata na površini Zemlje, radionuklida ugrađenih u stanice organizama koji uzrokuju te mutacije ili kao rezultat pogrešaka replikacije DNK. Spontane mutacije javljaju se kod ljudi u somatskim i generativnim tkivima. Metoda utvrđivanja spontanih mutacija temelji se na činjenici da djeca razvijaju dominantnu osobinu, iako je roditelji nemaju. Danska studija pokazala je da otprilike jedna od 24 000 gameta nosi dominantnu mutaciju. Učestalost spontanih mutacija kod svake je vrste genetski određena i održava se na određenoj razini.

Inducirano mutageneza je umjetno stvaranje mutacija pomoću mutagena različite prirode. Postoje fizikalni, kemijski i biološki mutageni čimbenici. Većina ovih čimbenika ili izravno reagira s dušikovim bazama u molekulama DNA ili su uključeni u nukleotidne sekvence. Učestalost induciranih mutacija određuje se usporedbom stanica ili populacija organizama tretiranih i netretiranih mutagenom. Ako se učestalost mutacije u populaciji poveća 100 puta kao rezultat tretmana mutagenom, tada se vjeruje da će samo jedan mutant u populaciji biti spontan, ostali će biti inducirani. Istraživanje stvaranja metoda za ciljano djelovanje različitih mutagena na specifične gene od praktičnog je značaja za selekciju biljaka, životinja i mikroorganizama.

Ovisno o vrsti stanica u kojima dolazi do mutacije, razlikuju se generativne i somatske mutacije (vidi sliku 4).

Generativno mutacije se javljaju u stanicama reproduktivnog primordija i u zametnim stanicama. Ako se dogodi mutacija (generativna) u genitalnim stanicama, tada više spolnih stanica može primiti mutirani gen odjednom, što će povećati potencijalnu sposobnost više jedinki (individua) da tu mutaciju naslijede u potomstvu. Ako dođe do mutacije u gameti, tada će vjerojatno samo jedna jedinka (jedinka) u potomstvu dobiti ovaj gen. Na učestalost mutacija spolnih stanica utječe starost organizma.

Riža. 4.

Somatski mutacije se javljaju u somatskim stanicama organizama. Kod životinja i ljudi, mutacijske promjene će postojati samo u tim stanicama. Ali kod biljaka, zbog njihove sposobnosti vegetativnog razmnožavanja, mutacija se može proširiti izvan somatskih tkiva. Primjerice, poznata zimska sorta jabuke “Delicious” potječe od mutacije u somatskoj stanici, koja je kao rezultat diobe dovela do formiranja grane koja je imala karakteristike mutantnog tipa. Potom je uslijedilo vegetativno razmnožavanje, što je omogućilo dobivanje biljaka sa svojstvima ove sorte.

Klasifikaciju mutacija ovisno o njihovom fenotipskom učinku prvi je predložio 1932. G. Möller. Prema klasifikaciji, identificirani su sljedeći:

Amorfne mutacije. Ovo je stanje u kojem osobina kontrolirana patološkim alelom nije izražena jer je patološki alel neaktivan u usporedbi s normalnim alelom. Takve mutacije uključuju gen za albinizam i oko 3000 autosomno recesivnih bolesti;

Antimorfne mutacije. U tom slučaju vrijednost svojstva kontroliranog patološkim alelom suprotna je vrijednosti svojstva kontroliranog normalnim alelom. Takve mutacije uključuju gene oko 5-6 tisuća autosomno dominantnih bolesti;

Hipermorfne mutacije. U slučaju takve mutacije, osobina koju kontrolira patološki alel je izraženija od osobine koju kontrolira normalni alel. Primjer? heterozigotni nositelji gena za bolesti nestabilnosti genoma. Njihov broj je oko 3% svjetske populacije, a broj samih bolesti doseže 100 nosologija. Među tim bolestima su: Fanconijeva anemija, ataksija telangiektazija, pigmentna kseroderma, Bloomov sindrom, progeroidni sindromi, mnogi oblici raka, itd. Štoviše, učestalost raka u heterozigotnih nositelja gena za ove bolesti je 3-5 puta veća od normalne, a kod samih pacijenata (homozigota za ove gene), incidencija raka je desetke puta veća od normalne.

Hipomorfne mutacije. Ovo je stanje u kojem je ekspresija svojstva kontroliranog patološkim alelom oslabljena u usporedbi sa svojstvom kontroliranim normalnim alelom. Takve mutacije uključuju mutacije u genima za sintezu pigmenta (1q31; 6p21.2; 7p15-q13; 8q12.1; 17p13.3; 17q25; 19q13; Xp21.2; Xp21.3; Xp22), kao i više od 3000 oblika autosomno recesivne bolesti.

Neomorfne mutacije. Kaže se da se takva mutacija događa kada je svojstvo kontrolirano patološkim alelom drugačije (nove) kvalitete u usporedbi sa svojstvom kontroliranim normalnim alelom. Primjer: sinteza novih imunoglobulina kao odgovor na prodor stranih antigena u tijelo.

Govoreći o trajnom značaju klasifikacije G. Möllera, treba napomenuti da su 60 godina nakon njezine objave fenotipski učinci točkastih mutacija podijeljeni u različite klase ovisno o učinku na strukturu proteinskog produkta gena i /ili njegovu razinu izražavanja.

GLAVNI UZROCI GENSKIH MUTACIJA U SADAŠNJEM STADJU

Pylaikina Vladlena Vladislavovna

Nikonova Anna Valerievna

Studenti 1. godine, Odsjek za stomatologiju, PSU, Ruska Federacija, Penza

Saldaev Damir Abesovich

znanstveni voditelj dr. sc. biol. znanosti, izvanredni profesor PSU, Ruska Federacija, Penza

Genetika je biološka znanost o nasljeđu i varijabilnosti organizama i metodama njihove kontrole. To je znanstvena osnova za razvoj selekcijskih metoda, za stvaranje novih pasmina životinja, biljnih vrsta itd.

Glavna otkrića moderne genetike nastala su zahvaljujući sposobnosti gena da se podvrgnu restrukturiranju, odnosno organizmi su sposobni mutirati.

Genske mutacije su poremećaji nukleotidnog slijeda.

Danas su znanstvenici otkrili glavne čimbenike koji dovode do mutacija - mutagene. Poznato je da su mutacije uzrokovane uvjetima u kojima se organizam nalazi: njegovom prehranom, temperaturom itd. ili djelovanjem čimbenika poput određenih kemikalija ili radioaktivnih elemenata. Najopasniji mutageni su virusi.

Posljedice mutacija mogu biti različite. Mutacije mogu biti i letalne i subletalne, kao i neutralne i vitalne. Postoje toliko jake mutacije da tijelo od njih umire. U ovom slučaju govorimo o letalnim mutacijama.

Organizmi umiru u prisutnosti bilo kojeg smrtonosnog gena u svim fazama svog razvoja. Najčešće je destruktivni učinak takvih gena recesivan: manifestira se samo kada su u homozigotnom stanju. Organizam umire ne ostavljajući potomstvo ako se dogodi mutacija s dominantnim letalnim učinkom.

Subletalni geni smanjuju vitalnost organizma, neutralni geni ne utječu na njegove vitalne funkcije, a vitalni geni su korisne mutacije.

Postoje i spontane i inducirane mutacije. Spontane mutacije pojavljuju se nasumično tijekom života organizma u normalnim uvjetima okoliša.

Inducirane mutacije su nasljedne promjene u genomu koje nastaju kao posljedica različitih mutacija u umjetnim uvjetima ili pod nepovoljnim utjecajima okoliša.

Mutacije se događaju stalno, zbog procesa koji se odvijaju u živoj stanici. Glavni procesi koji dovode do pojave mutacija su kršenja popravka DNK tijekom replikacije, transkripcije, kao i genetske rekombinacije.

Odnos između mutacija i replikacije DNA. Većina nasumičnih kemijskih promjena u nukleotidima dovodi do mutacija koje se javljaju tijekom replikacije. Sada je utvrđeno da je jedan od uzroka trombofilije Leidenova mutacija gena faktora koagulacije V, koju karakterizira zamjena guanin nukleotida s adenin nukleotidom na poziciji 1691. To dovodi do zamjene aminokiseline arginin s aminokiselinom glutaminom na poziciji 506 u proteinskom lancu koji je produkt ovog gena. Ova mutacija je uključena u patogenezu akutne duboke venske tromboze donjih ekstremiteta. Razvoj trombofilije može dovesti do razvoja tromboze bubrežnog vaskularnog kreveta na bilo kojem mjestu, uključujući stvaranje infarkta bubrega i trombotske mikroangiopatije. To je ozbiljan problem u modernoj pedijatrijskoj nefrologiji.

Odnos između mutacija i rekombinacije DNA. Nejednako križanje često dovodi do mutacija. Obično se događa kada postoji nekoliko dupliciranih kopija izvornog gena na kromosomu koji su zadržali sličan slijed nukleotida. Kao rezultat nejednakog crossing overa, u jednom od rekombinantnih kromosoma dolazi do duplikacije, a u drugom do delecije.

Odnos između mutacija i popravka DNK. Spontana oštećenja DNK također su vrlo česta. Da bi se uklonile posljedice takvog oštećenja, postoje posebni mehanizmi popravka (na primjer, pogrešan dio DNK se izrezuje i na ovom mjestu se vraća izvorni). Mutacije nastaju kada mehanizam popravka iz nekog razloga ne radi ili se ne može nositi s uklanjanjem oštećenja. Posljedica poremećaja popravka DNA je teška nasljedna bolest – progerija.

Popravne mutacije gena dovode do višestrukih promjena u učestalosti mutacija drugih gena. Godine 1964. F. Hanawalt i D. Petitjohn dokazali su da mutacije u genima mnogih enzima sustava za popravak ekscizije dovode do naglog povećanja učestalosti somatskih mutacija kod ljudi, a to dovodi do razvoja pigmentne kseroderme i malignih tumora. integumenta.

Mutageni okolišni čimbenici danas su dobro proučeni od strane istraživača. U ovom trenutku znanstvenici identificiraju tri glavne skupine čimbenika: fizičke, kemijske i biološke. Fizikalni čimbenici - ionizirajuće zračenje, ultraljubičaste sunčeve zrake, prirodno pozadinsko zračenje zemlje. Kemijski čimbenici (mutageni) - iperit, pesticidi, konzervansi itd. Biološki čimbenici - virusi, bakterije. Antimutageni mehanizmi tijela su: degeneracija genetskog koda - aminokiseline su kodirane s nekoliko kodona; uklanjanje oštećene DNA s enzimima; dvostruka spirala DNK; reparativne suprastrukture.

Transpozicijska aktivnost MGE glavni je uzrok spontanih mutacija. Istraživanje primarne sekvence MGE-a pokazalo je da njihova struktura sadrži veliki broj regulatornih mjesta i signalnih sekvenci, što znači da MGE-i mogu vrlo intenzivno utjecati na funkcioniranje gena, a da pritom ne unište sam gen.

Mutacijske promjene, za razliku od modifikacijske varijabilnosti, pojavljuju se prije promjena u okolišnim uvjetima. Varijabilnost modifikacije, kao što je poznato, ovisi o uvjetima okoline i intenzitetu njihovog utjecaja na tijelo.

Promjene u strukturi DNA koja tvori gen dijele se u tri skupine. Mutacije prve skupine su zamjena nekih baza s drugima (oko 20%). Druga skupina mutacija je promjena u broju parova nukleotida u genu, što rezultira pomakom u okviru čitanja. Posljednja skupina mutacija povezana je s inverzijom nukleotidnih sekvenci unutar gena.

Genetičari također odvojeno identificiraju točkaste mutacije. Ove mutacije karakterizira činjenica da se jedna dušična baza zamjenjuje drugom.

Točkaste mutacije mogu nastati kao rezultat spontanih mutacija koje se javljaju tijekom replikacije DNK. Mogu se pojaviti i kao posljedica vanjskih čimbenika (izloženost ultraljubičastom ili rendgenskom zračenju, visoka temperatura ili kemikalije) te tijekom sinteze oštećene molekule DNA.

Smatra se da su glavni uzrok nastanka mutacija supstitucije baza sporadične pogreške u DNA polimerazama. Watson i Crick su to objasnili na sljedeći način: “Kada molekula DNA dođe u kontakt s molekulama vode, tautomerna stanja baza DNA mogu se promijeniti. Jedan od razloga nastanka baznih supstitucijskih mutacija smatra se deaminacijom 5-metilcitozina."

Uzroci mutacija (promjene informacija o genima) nisu u potpunosti shvaćeni, ali moderna genetika je u završnoj fazi proučavanja ovog pitanja.

Bibliografija:

1. Ayala F., Kaiger J. Moderna genetika 3 sveska. M., "Mir", 1988
2. Gvozdev V.A. Mobilna DNA eukariota. Dio 2. Uloga u regulaciji aktivnosti gena i evoluciji genoma // Soros. obrazovanje časopis. - 1998. - br. 8. - str. 15-21.
3. Golovačev G.D. Ljudsko naslijeđe., T., “Science”, 1983.
4. Golubeva A.A. Rijetke genetske bolesti u djece // Bilten medicinskih internetskih konferencija. - 2013. - T. 3. - Broj 2. - Str. 446.
5. Green N., Stout W., Taylor D., Biologija 3 sveska, M, “Svijet”, 1990.
6. Jonczyk P., Fijalkowska I., Kiezla Z. Prekomjerna proizvodnja podjedinice DNA polimeraze. Suprotstavljanje SOS mutagenima // Znanstvena akademija. USA - 1988. - 85. - pp. 2124-2127.
7. Dubinin N.P. Novo u modernoj genetici M, “Science”, 1989
8. Cannistraro V.D., Taylor D.S. Deaminacija 5-metilcitozina u dimerima ciklobutana //Molecular Biology. - 2009. - 392. - Str. 1145-1157.
9. Rovenskikh D.N., Maksimov V.N., Tatarnikova N.P., Usov S.A., Voevoda M.I. Uloga molekularno genetskih čimbenika u riziku od razvoja akutne duboke venske tromboze donjih ekstremiteta // Bilten sibirskog ogranka Ruske akademije medicinskih znanosti. - 2012. - T. 32. - Broj 4. - Str. 90-94.
10. Spradling A.C., Stam D., Beaton A. Pojedinačne insercione mutacije P-elementa 25% vitalnih Drosophila gena // Genetika. 1999. - str. 135-177.
11. Chugunova O.L., Shumikhina M.V. Suvremene ideje o nasljednoj trombofiliji u djece i njezinoj ulozi u razvoju bubrežnih bolesti // Pitanja praktične pedijatrije. - 2011. - T. 6. - Broj 5. - P. 40-48.
12. Yarygin V.N., Vasiliev V.I. “Biologija” // Visoka škola. 2008. - Str. 84.

Mutacije- trajne promjene u genetskom aparatu koje nastaju iznenada i dovode do promjena pojedinih nasljednih karakteristika organizma. Temelje učenja o mutaciji postavio je nizozemski botaničar i genetičar De Vries (1848.-1935.), koji je predložio ovaj termin. Glavne odredbe teorije mutacije su:

■ mutacije nastaju iznenada;

■ promjene uzrokovane mutacijama su stabilne i mogu se naslijediti;

■ mutacije nisu usmjerene, odnosno mogu biti korisne, štetne ili neutralne za organizme;

■ iste se mutacije mogu ponavljati;

■ sposobnost stvaranja mutacija univerzalno je svojstvo svih živih organizama.

Mutacije prema tipu stanica u kojima dolazi do promjena:

generativni - nastaju u zametnim stanicama i nasljeđuju se tijekom spolnog razmnožavanja;

somatski - nastaju u nereproduktivnim stanicama i nasljeđuju se tijekom vegetativnog ili nespolnog razmnožavanja.

Mutacije po utjecaju na životnu aktivnost:

smrtonosan – uzrokovati smrt organizama i prije rođenja ili prije pojave sposobnosti razmnožavanja;

subletalni - smanjiti sposobnost preživljavanja pojedinaca;

neutralan - u normalnim uvjetima ne utječu na vitalnost organizama.

Mutacije iza promjena u nasljednom aparatu

Genske mutacije - postojane promjene u pojedinim genima uzrokovane kršenjem nukleotidnog slijeda u molekulama nukleinskih kiselina. Ove mutacije nastaju zbog gubitka pojedinih nukleotida, pojave suvišnih i promjene u redoslijedu njihova rasporeda. Poremećaji u strukturi DNA dovode do mutacija samo ako ne dođe do popravka.

Različite genske mutacije:

1 ) dominantan, subdominantan /(pojaviti se djelomično) i recesivan,

2 ) gubitak nukleotida(brisanje), duplikacija nukleotida(dupliciranja), promjena u redoslijedu nukleotida(inverzija), promjena nukleotidnog para(prijelazi i transverzije).

Značaj genskih mutacija leži u činjenici da one čine većinu mutacija s kojima je povezana evolucija organskog svijeta i selekcija. Također, mutacije gena uzrok su takve skupine nasljednih bolesti kao što su genetske bolesti. Genske bolesti nastaju djelovanjem mutantnog gena, a njihova je patogeneza povezana s produktima jednog gena (nedostatak proteina, enzima ili strukturni poremećaj). Primjeri genskih bolesti su hemofilija, daltonizam, albinizam, fenilketonurija, galaktozemija, anemija srpastih stanica itd.

Kromosomske mutacije (aberacije) - To su mutacije koje nastaju kao posljedica preslagivanja kromosoma. Posljedica su loma kromosoma uz stvaranje fragmenata koji se zatim spajaju. Mogu se pojaviti unutar istog kromosoma i između homolognih i nehomolognih kromosoma.

Raznolikost kromosomskih mutacija:

■ mana (brisanje) nastaje zbog gubitka kromosoma jednog ili drugog dijela;

■ dubliranje (dupliciranje) povezan je s uključivanjem dodatnog dupliciranog segmenta kromosoma;

■ preokret (inverzija) opaža se kada se kromosomi prekinu i presjek se okrene za 180°;

■ prijenos (translokacija) - dio kromosoma jednog para vezan je za nehomologni kromosom.

Kromosomske mutacije uglavnom uzrokuju ozbiljne abnormalnosti nespojive sa životom (nedostaci i preokreti), glavni su izvor povećanja (udvostručenja) gena i povećavaju varijabilnost organizama zbog rekombinacije (prijenosa) gena.

Genomske mutacije- To su mutacije povezane s promjenama broja garnitura kromosoma. Glavne vrste genomskih mutacija su:

1) poliploidija - povećanje broja kromosomskih setova;

2) smanjenje broja kromosomskih garnitura;

3) aneuploidija (ili heteroploidija) – promjena broja kromosoma pojedinih parova

polisemija - povećanje broja kromosoma za jedan - trisomija, za dva (tetrasomija) ili više kromosoma;

monosomija - smanjenje broja kromosoma za jedan;

nulisomija - potpuni nedostatak jednog para kromosoma.

Genomske mutacije jedan su od mehanizama specijacije (poliploidije). koriste se za stvaranje poliploidnih sorti koje se odlikuju većim prinosima, za dobivanje oblika koji su homozigotni za sve gene (smanjenje broja garnitura kromosoma). Genomske mutacije smanjuju sposobnost preživljavanja organizama i uzrokuju skupinu nasljednih bolesti kao što su kromosomski. Kromosomske bolesti - to su nasljedne bolesti uzrokovane kvantitativnim (poliploidija, aneuploidija) ili strukturnim (delecije, inverzije i dr.) kromosomskim preraspodjelama (primjerice, sindrom "cry of cat" (46, 5), Downov sindrom (47, 21+), Edwardsov sindrom (47 ,18+), Turnerov sindrom (45, XO), Patauov sindrom (47,13+), Klinefelterov sindrom (47, XXY) itd.).