Mutatsioonide tüüpide omadused. Geenimutatsioonid. Mutageneesi molekulaarsed mehhanismid. Geenmutatsioonide klassifikatsioon. Geenmutatsioonide tähtsus organismi elutegevusele. Mis põhjustab mutatsioone

1. Muutuse määramine. Selle vormide klassifikatsioon.

Muutlikkus on elusorganismide üldine omadus, mis seisneb pärilike omaduste muutumises ontogeneesi (individuaalse arengu) käigus.

Organismide varieeruvus jaguneb kaheks suureks tüübiks:

1. fenotüübiline, ei mõjuta genotüüpi ega ole päritud;

2. genotüüpne, genotüüpi muutev ja seetõttu pärilikkuse teel edasikanduv.

Genotüübi varieeruvus jaguneb kombinatiivseks ja mutatsiooniliseks.

Mutatsiooniline varieeruvus hõlmab genoomseid, kromosomaalseid ja geenimutatsioone.

Genoomsed mutatsioonid jagunevad polüploidsuseks ja aneuploidsuseks

Kromosomaalsed mutatsioonid jagunevad deletsioonideks, dubleerimisteks, inversioonideks, translokatsioonideks

2. Fenotüübiline varieeruvus. Geneetiliselt määratud tunnuste reaktsiooninorm. Modifikatsioonide kohanemisvõime. Fenokoopiad.

Fenotüübiline varieeruvus (ehk mittepärilik, modifikatsioon) on organismi fenotüübiliste omaduste muutumine keskkonnategurite mõjul, genotüüpi muutmata.

Näiteks: Himaalaja küüliku karva värvus sõltub tema keskkonna temperatuurist.

Reaktsiooninorm on varieeruvuse vahemik, mille piires sama genotüüp on võimeline tootma erinevaid fenotüüpe.

1. lai reaktsiooninorm - kui tunnuse kõikumised esinevad laias vahemikus (näiteks: parkimine, piima kogus).

2. kitsas reaktsiooninorm - kui tunnuse kõikumised on ebaolulised (näiteks: piima rasvasisaldus).

3. üheselt mõistetav reaktsiooninorm - kui märk ei muutu ühelgi tingimusel (näiteks: veregrupp, silmade värv, silmade kuju).

Modifikatsioonide kohanemisvõime seisneb selles, et modifikatsiooni varieeruvus võimaldab organismil kohaneda muutuvate keskkonnatingimustega. Seetõttu on muudatused alati kasulikud.

Kui embrüogeneesi ajal puutub keha kokku ebasoodsate teguritega, võivad ilmneda fenotüübilised muutused, mis ületavad normaalse reaktsiooni piire ega ole oma olemuselt adaptiivsed, neid nimetatakse arengumorfoosideks. Näiteks sünnib laps ilma jäsemeteta või huulelõhega.

Fenokoopiad on arengumorfoosid, mida on väga raske eristada pärilikest muutustest (haigustest).

Näiteks: kui rasedal naisel on olnud punetised, võib tal olla kataraktiga laps. Kuid see patoloogia võib ilmneda ka mutatsiooni tagajärjel. Esimesel juhul räägime fenokoopiast.

"Fenokoopia" diagnoos on tulevase prognoosi jaoks oluline, kuna fenokoopiaga geneetiline materjal ei muutu, see tähendab, et see jääb normaalseks.

3. Kombinatiivne varieeruvus. Kombinatiivse varieeruvuse tähtsus inimeste geneetilise mitmekesisuse tagamisel.

Kombinatiivne varieeruvus on uute geenikombinatsioonide tekkimine järglaste seas, mida nende vanematel ei olnud.

Kombinatiivne varieeruvus on seotud:

üleminekuga meiootilisele faasile 1.

homoloogsete kromosoomide sõltumatu lahknemisega meioosi anafaasiks 1.

sugurakkude juhusliku kombinatsiooniga viljastamise ajal.

Kombinatiivse varieeruvuse tähtsus – tagab liigisisese isendite geneetilise mitmekesisuse, mis on oluline loodusliku valiku ja evolutsiooni jaoks.

4. Mutatsiooniline muutlikkus. Mutatsioonide teooria põhisätted.

Hollandi teadlane Hugo de Vries võttis mõiste "mutatsioon" kasutusele 1901. aastal.

Mutatsioon on päriliku tunnuse katkendlike, järskude muutuste nähtus.

Tekkivate mutatsioonide protsessi nimetatakse mutageneesiks ja organismi, mis omandab mutageneesi käigus uusi omadusi, nimetatakse mutandiks.

Mutatsioonide teooria põhisätted Hugo de Vriesi järgi.

1. mutatsioonid tekivad ootamatult ilma üleminekuteta.

2. saadud vormid on üsna stabiilsed.

3. mutatsioonid on kvalitatiivsed muutused.

4. mutatsioonid toimuvad eri suundades. need võivad olla nii kasulikud kui ka kahjulikud.

5. Samad mutatsioonid võivad esineda korduvalt.

5. Mutatsioonide klassifikatsioon.

I. Päritolu järgi.

1. Spontaansed mutatsioonid. Tavalistes looduslikes tingimustes tekivad spontaansed või loomulikud mutatsioonid.

2. Indutseeritud mutatsioonid. Indutseeritud või kunstlikud mutatsioonid tekivad siis, kui keha puutub kokku mutageensete teguritega.

A. füüsikalised (ioniseeriv kiirgus, UV-kiirgus, kõrge temperatuur jne)

b. kemikaalid (raskmetallide soolad, lämmastikhape, vabad radikaalid, olme- ja tööstusjäätmed, ravimid).

II. Päritolukoha järgi.

A. Somaatilised mutatsioonid tekivad somaatilistes rakkudes ja on päritud nende rakkude järeltulijatelt, milles need tekkisid. Neid ei anta edasi põlvest põlve.

b. Generatiivsed mutatsioonid esinevad sugurakkudes ja kanduvad edasi põlvest põlve.

III. Vastavalt fenotüübiliste muutuste olemusele.

1. Morfoloogilised mutatsioonid, mida iseloomustavad muutused elundi või organismi kui terviku struktuuris.

2. Füsioloogilised mutatsioonid, mida iseloomustavad muutused elundis või organismis tervikuna.

3. Biokeemilised mutatsioonid, mis on seotud muutustega makromolekulis.

IV. Mõjutades organismi elujõudu.

1. Surmavad mutatsioonid viivad 100% juhtudest organismi surmani eluga kokkusobimatute defektide tõttu.

2. Poolletaalsed mutatsioonid põhjustavad surma 50-90% juhtudest. Tavaliselt ei ela selliste mutatsioonidega organismid reproduktiivse vanuseni.

3. Tinglikult letaalsed mutatsioonid, teatud tingimustel organism sureb, aga teistel jääb ellu (galaktoseemia).

4. Kasulikud mutatsioonid tõstavad organismi elujõulisust ja neid kasutatakse aretuses.

V. Vastavalt päriliku materjali muutuste olemusele.

1. Geenimutatsioonid.

2. Kromosomaalsed mutatsioonid.

6. Geenimutatsioonid, definitsioon. Spontaansete geenimutatsioonide esinemise mehhanismid.

Geenimutatsioonid ehk punktmutatsioonid on geenides nukleotiidi tasemel esinevad mutatsioonid, mille puhul muutub geeni struktuur, muutub mRNA molekul, muutub valgu aminohapete järjestus ja kehas muutub tunnus.

Geenmutatsioonide tüübid:

- möödalaskmine mutatsioonid – tripletis 1 nukleotiidi asendamine teisega viib valgu polüpeptiidahelasse teise aminohappe kaasamiseni, mida tavaliselt ei tohiks olla ning see toob kaasa muutused valgu omadustes ja funktsioonides.

Näide: glutamiinhappe asendamine valiiniga hemoglobiini molekulis.

CTT – glutamiinhape, CAT – valiin

Kui hemoglobiini valgu β-ahelat kodeerivas geenis tekib selline mutatsioon, siis glutamiinhappe asemel satub β-ahelasse valiin → sellise mutatsiooni tulemusena muutuvad hemoglobiinivalgu omadused ja funktsioonid ning HbS ilmub normaalse HbA asemele, mille tagajärjel tekib inimesel sirprakuline aneemia (muutub punaste vereliblede vormis).

- jama mutatsioonid - kolmiku 1 nukleotiidi asendamine teisega viib selleni, et geneetiliselt oluline kolmik muutub stoppkoodoniks, mis viib valgu polüpeptiidahela sünteesi lõpetamiseni. Näide: UAC – türosiin. UAA – stoppkoodon.

Mutatsioonid nihkega päriliku teabe lugemisraamis.

Kui geenimutatsiooni tulemusena ilmneb organismis uus tunnus (näiteks polüdaktüülia), siis nimetatakse neid neomorfseteks.

kui geenimutatsiooni tagajärjel kaotab keha mingi tunnuse (näiteks PKU-s kaob ensüüm), siis nimetatakse neid amorfseteks.

- seimsense mutatsioonid – nukleotiidi asendamine tripletis viib sünonüümse kolmiku ilmumiseni, mis kodeerib sama valku. See on tingitud geneetilise koodi degeneratsioonist. Näiteks: CTT – glutamiin CTT – glutamiin.

Geenmutatsioonide esinemise mehhanismid (asendamine, sisestamine, kadumine).

DNA koosneb 2 polünukleotiidahelast. Esiteks toimub muutus DNA 1. ahelas – see on poolmutatsiooniline olek ehk “esmane DNA kahjustus”. Igas sekundis toimub rakus 1 esmane DNA kahjustus.

Kui kahjustus liigub DNA teisele ahelale, öeldakse, et mutatsioon on fikseeritud, see tähendab, et on toimunud "täielik mutatsioon".

Primaarne DNA kahjustus tekib siis, kui replikatsiooni, transkriptsiooni ja ristumise mehhanismid on häiritud

7. Geenmutatsioonide sagedus. Mutatsioonid on otsesed ja vastupidised, domineerivad ja retsessiivsed.

Inimestel on mutatsioonide sagedus = 1x10 –4 – 1x10 –7, see tähendab, et iga põlvkonna inimese sugurakkudest on keskmiselt 20–30% mutantsed.

Drosophilas on mutatsioonide sagedus = 1x10 –5, see tähendab, et 1 suguraku 100 tuhandest kannab geenimutatsiooni.

A. Otsene mutatsioon (retsessiivne) on geeni mutatsioon domineerivast seisundist retsessiivsesse olekusse: A → a.

b. Pöördmutatsioon (dominantne) on geeni mutatsioon retsessiivsest seisundist domineerivasse olekusse: a → A.

Geenimutatsioonid esinevad kõigis organismides, geenid muteeruvad eri suundades ja erineva sagedusega. Geene, mis muteeruvad harva, nimetatakse stabiilseteks ja geene, mis sageli muteeruvad, nimetatakse muutuvateks.

8. Päriliku varieeruvuse homoloogiliste jadate seadus N.I. Vavilov.

Mutatsioon toimub erinevates suundades, st. kogemata. Kuid need õnnetused on seotud 1920. aastal avastatud mustriga. Vavilov. Ta sõnastas päriliku muutlikkuse homoloogsete ridade seaduse.

"Geneetiliselt lähedasi liike ja perekondi iseloomustavad sarnased päriliku varieeruvuse jadad sellise regulaarsusega, et teades ühe liigi vormide jadasid, võib ette näha paralleelsete vormide olemasolu ka teistes liikides ja perekondades."

See seadus võimaldab ennustada teatud tunnuse esinemist sama perekonna erinevatesse perekondadesse kuuluvatel isenditel. Seega ennustati alkaloidivaba lupiini esinemist looduses, sest kaunviljade perekonda kuuluvad oad, herned ja oad, mis ei sisalda alkaloide.

Meditsiinis lubab Vavilovi seadus geenimudelitena kasutada inimesele geneetiliselt lähedasi loomi. Neid kasutatakse geneetiliste haiguste uurimiseks. Näiteks uuritakse katarakti hiirtel ja koertel; hemofiilia - koertel, kaasasündinud kurtus - hiirtel, merisigadel, koertel.

Vavilovi seadus võimaldab ennustada teadusele tundmatute indutseeritud mutatsioonide tekkimist, mida saab kasutada aretuses inimesele väärtuslike taimevormide loomiseks.

9. Keha antimutatsioonibarjäärid.

- DNA replikatsiooni täpsus. Mõnikord ilmnevad replikatsiooni käigus vead, seejärel aktiveeritakse enesekorrektsioonimehhanismid, mis on suunatud vale nukleotiidi kõrvaldamisele. Olulist rolli mängib ensüüm DNA polümeraas ja veamäär väheneb 10 korda (10-5-lt 10-6-le).

- Geneetilise koodi degeneratsioon. Mitmed kolmikud võivad kodeerida 1 aminohapet, seega ei moonuta mõnel juhul 1 nukleotiidi asendamine tripletis pärilikku teavet. Näiteks CTT ja CTC on glutamiinhape.

- Ekstraheerimine mõned geenid, mis vastutavad oluliste makromolekulide eest: rRNA, tRNA, histooni valgud, st. neist geenidest toodetakse palju koopiaid. Need geenid on osa mõõdukalt korduvatest järjestustest.

- DNA liiasus– 99% on üleliigne ja mutageenne tegur langeb sagedamini nendesse 99% mõttetutesse järjestustesse.

- Kromosoomide sidumine diploidses komplektis. Heterosügootses olekus paljud kahjulikud mutatsioonid ei ilmne.

- Tapmine mutantsed sugurakud.

- DNA parandamine.

10. Geneetilise materjali parandamine. .

DNA parandamine on esmase kahjustuse eemaldamine DNA-st ja selle asendamine normaalsete struktuuridega.

Reparatsioonil on kaks vormi: hele ja tume

A. Valgusreparatsioon (või ensümaatiline fotoreaktiveerimine). Parandusensüümid on aktiivsed ainult valguse juuresolekul. See parandusviis on suunatud UV-kiirte põhjustatud primaarse DNA kahjustuse eemaldamisele.

UV-kiirte mõjul aktiveeritakse DNA-s olevad pürimidiini lämmastikualused, mis viib sidemete moodustumiseni samas DNA ahelas lähedal asuvate pürimidiini lämmastikualuste vahel, see tähendab, et moodustuvad pürimidiini dimeerid. Kõige sagedamini tekivad seosed: T=T; T=C; C=C.

Tavaliselt ei ole DNA-s pürimidiini dimeere. Nende moodustumine põhjustab päriliku teabe moonutamist ning normaalse replikatsiooni ja transkriptsiooni häireid, mis omakorda põhjustab geenimutatsioone.

Fotoreaktivatsiooni olemus: tuumas on spetsiaalne (fotoreaktiveeriv) ensüüm, mis on aktiivne ainult valguse juuresolekul, see ensüüm hävitab pürimidiini dimeere ehk lõhub pürimidiini lämmastikualuste vahel tekkinud sidemeid. UV-kiired.

Pimeduse parandamine toimub pimedas ja valguses, see tähendab, et ensüümide aktiivsus ei sõltu valguse olemasolust. See jaguneb replikatsioonieelseks ja replikatiivseks parandamiseks.

Replikatsioonieelne parandamine toimub enne DNA replikatsiooni ja selles protsessis osalevad paljud ensüümid:

o endonukleaas

o eksonukleaas

o DNA polümeraas

o DNA ligaas

1. etapp. Ensüüm endonukleaas leiab kahjustatud ala ja lõikab selle läbi.

2. etapp. Ensüüm eksonukleaas eemaldab kahjustatud ala DNA-st (ekstsisioon), mille tulemuseks on tühimik.

3. etapp. Ensüüm DNA polümeraas sünteesib puuduva osa. Süntees toimub vastavalt komplementaarsuse põhimõttele.

4. etapp. Ligaasi ensüümid ühendavad või õmblevad äsja sünteesitud piirkonna DNA ahelaga. Sel viisil parandatakse algne DNA kahjustus.

Replikatsioonijärgne remont.

Oletame, et DNA-s on esmane kahjustus.

1. etapp. Algab DNA replikatsiooni protsess. Ensüüm DNA polümeraas sünteesib uue ahela, mis on täielikult komplementaarne vana terve ahelaga.

2. etapp. Ensüüm DNA polümeraas sünteesib veel ühe uue ahela, kuid see möödub kahjustuse asukohast. Selle tulemusena tekkis teises uues DNA ahelas tühimik.

3. etapp. Replikatsiooni lõpus sünteesib DNA polümeraasi ensüüm puuduva lõigu, mis on komplementaarne uue DNA ahelaga.

4. etapp. Seejärel ühendab ligaasensüüm äsja sünteesitud lõigu DNA ahelaga, kus oli tühimik. Seega ei kandunud esmane DNA kahjustus üle teise uude ahelasse, see tähendab, et mutatsioon ei fikseeritud.

Seejärel saab esmase DNA kahjustuse replikatsioonieelse parandamise käigus kõrvaldada.

11. Häiritud DNA parandamisega seotud mutatsioonid ja nende roll patoloogias.

Organismide paranemisvõime on evolutsiooni käigus välja töötatud ja kinnistunud. Mida suurem on parandusensüümide aktiivsus, seda stabiilsem on pärilik materjal. Vastavad geenid vastutavad parandusensüümide eest, seega kui neis geenides tekib mutatsioon, siis parandusensüümide aktiivsus väheneb. Sel juhul tekivad inimesel rasked pärilikud haigused, mis on seotud parandusensüümide aktiivsuse vähenemisega.

Inimestel on selliseid haigusi rohkem kui 100. Mõned neist:

Fanconi aneemia– punaste vereliblede arvu vähenemine, kuulmislangus, häired kardiovaskulaarsüsteemis, sõrmede deformatsioon, mikrotsefaalia.

Bloomi sündroom – vastsündinu väike sünnikaal, aeglustunud kasv, suurenenud vastuvõtlikkus viirusnakkustele, suurenenud risk haigestuda vähki. Iseloomulik märk: lühiajalise päikesevalguse käes viibimise korral tekib näonahale liblikakujuline pigmentatsioon (verekapillaaride laienemine).

Xeroderma pigmentosum– nahale tekivad valgusest põletushaavad, mis peagi degenereeruvad nahavähiks (sellistel haigetel esineb vähki 20 000 korda sagedamini). Patsiendid on sunnitud elama kunstliku valgustuse all.

Haiguse esinemissagedus on 1: 250 000 (Euroopa, USA) ja 1: 40 000 (Jaapan)

Kaks tüüpi progeeriat- keha enneaegne vananemine.

12. Geenihaigused, nende arengumehhanismid, pärilikkus, esinemissagedus.

Geenihaigused (ehk molekulaarhaigused) on inimestel üsna laialdaselt esindatud, neid on üle 1000.

Eriline rühm nende hulgas on kaasasündinud metaboolsed defektid. Neid haigusi kirjeldas esmakordselt A. Garod 1902. aastal. Nende haiguste sümptomid on erinevad, kuid alati on organismis ainete ümberkujundamise rikkumine. Sel juhul on mõned ained üleliigsed, teised aga puuduses. Näiteks aine (A) siseneb kehasse ja muudetakse ensüümide toimel edasi aineks (B). Järgmiseks peaks aine (B) muutuma aineks (C), kuid seda takistab mutatsiooniplokk

(), selle tulemusena jääb ainet (C) napiks ja ainet (B) üleliigseks.

Näited mõnedest kaasasündinud ainevahetushäiretest põhjustatud haigustest.

PKU(fenüülketonuuria, kaasasündinud dementsus). Geneetiline haigus, mis pärineb autosoomselt retsessiivselt, esineb sagedusega 1:10 000. Fenüülalaniin on asendamatu aminohape valgumolekulide ehitamiseks ning lisaks toimib kilpnäärmehormoonide (türoksiini), adrenaliini ja melaniini eelkäijana. Maksarakkudes sisalduv aminohape fenüülalaniin tuleb ensüümi (fenüülalaniin-4-hüdroksülaas) toimel türosiiniks muuta. Kui selle transformatsiooni eest vastutav ensüüm puudub või selle aktiivsus on vähenenud, suureneb fenüülalaniini sisaldus veres järsult ja türosiini sisaldus väheneb. Fenüülalaniini liig veres põhjustab selle derivaatide (fenüüläädik-, fenüüllakti-, fenüülpüroviinamari- ja muud ketoonhapped) ilmumist, mis erituvad uriiniga ja millel on ka toksiline toime kesknärvisüsteemi rakkudele, mis põhjustab dementsus.

Imiku õigeaegse diagnoosimise ja fenüülalaniinivaba dieedi üleviimisega saab haiguse arengut ära hoida.

Albinism on levinud. Geneetiline haigus pärineb autosoomselt retsessiivselt. Tavaliselt osaleb aminohape türosiin koepigmentide sünteesis. Kui tekib mutatsiooniblokk, ensüüm puudub või selle aktiivsus on vähenenud, siis koepigmente ei sünteesita. Nendel juhtudel on nahk piimvalge värvusega, juuksed väga heledad, pigmendi puudumise tõttu võrkkestas on näha veresooni, silmad on punakasroosat värvi, suurenenud valgustundlikkus.

Alkapnonuuria. Geneetiline haigus, mis pärineb autosoomselt retsessiivselt, esineb sagedusega 3-5:1 000 000. Haigus on seotud homogentishappe muundamise rikkumisega, mille tulemusena see hape koguneb kehasse. Uriiniga eritumisel põhjustab see hape neeruhaiguste teket, lisaks tumeneb selle anomaaliaga leeliseline uriin kiiresti. Haigus väljendub ka kõhrekoe määrdumisena ning artriit tekib vanemas eas. Seega kaasneb haigusega neerude ja liigeste kahjustus.

Süsivesikute ainevahetuse häiretega seotud geenihaigused.

Galaktoseemia. Autosoomselt retsessiivselt päritud geneetiline haigus esineb sagedusega 1:35 000-40 000 lapsel.

Vastsündinu veri sisaldab monosahhariidi galaktoosi, mis tekib piima disahhariidi lagunemisel. laktoos glükoosi ja galaktoos. Galaktoosi organism otseselt ei omasta, see tuleb spetsiaalse ensüümi toimel muuta seeditavaks vormiks – glükoos-1-fosfaadiks.

Pärilikku haigust galaktoseemia põhjustab geeni düsfunktsioon, mis kontrollib galaktoosi seeditavaks vormiks muutva ensüümvalgu sünteesi. Haigete laste veres on seda ensüümi väga vähe ja galaktoosi palju, mis määratakse kindlaks biokeemilise analüüsiga.

Kui diagnoos pannakse esimestel päevadel pärast lapse sündi, siis toidetakse teda piimasuhkrut mitte sisaldava piimaseguga ja laps areneb normaalselt. Muidu kasvab laps nõrganärviliseks.

Tsüstiline fibroos. Geneetiline haigus, mis pärineb autosoomselt retsessiivselt, esineb sagedusega 1:2000-2500. Seda haigust seostatakse mutatsiooniga geenis, mis vastutab rakkude plasmamembraani sisestatud kandevalgu eest. See valk reguleerib membraani läbilaskvust Na ja Ca ioonidele. Kui nende ioonide läbilaskvus eksokriinsete näärmete rakkudes on häiritud, hakkavad näärmed tootma paksu viskoosset sekretsiooni, mis sulgeb välissekretsiooninäärmete kanalid.

Tsüstilise fibroosi puhul on olemas kopsu- ja soolestiku vormid.

Marfani sündroom. Geneetiline haigus pärineb autosoomselt domineerival viisil. Seotud sidekoe fibrilliini valgu metabolismi häirega, mis väljendub sümptomite kompleksis: "ämbliku" sõrmed (arahnodaktiilia), kõrge kasv, läätse subluksatsioon, südame- ja veresoonte defektid, suurenenud adrenaliini vabanemine veri, kumerus, sissevajunud rindkere, kõrge jalavõlv, sidemete ja kõõluste nõrkus jne. Seda kirjeldas esmakordselt 1896. aastal prantsuse lastearst Antonio Marfan.

LOENG 10 Kromosoomide struktuursed mutatsioonid.

1. Kromosoomide struktuursed mutatsioonid (kromosoomiaberratsioonid).

Eristatakse järgmisi kromosoomaberratsioonide tüüpe.

– kustutamised

– dubleerimine

- inversioonid

- rõngaskromosoomid

– translokatsioonid

– ülevõtmised

Nende mutatsioonidega muutub kromosoomide struktuur, muutub geenide järjekord kromosoomides ja geenide annus genotüübis. Need mutatsioonid esinevad kõigis organismides, need on:

Spontaanne (põhjustatud tundmatu iseloomuga tegurist) ja indutseeritud (mutatsiooni põhjustanud teguri olemus on teada)

Somaatiline (mõjutab somaatiliste rakkude pärilikkust) ja generatiivne (sugurakkude pärandmaterjali muutused)

Kasulik ja kahjulik (viimane on palju levinum)

Tasakaalustatud (genotüübi süsteem ei muutu, mis tähendab, et fenotüüp ei muutu) ja tasakaalustamata (genotüübi süsteem muutub, mis tähendab, et muutub ka fenotüüp

Kui mutatsioon mõjutab kahte kromosoomi, räägivad nad kromosoomidevahelistest ümberkorraldustest.

Kui mutatsioon mõjutab 1. kromosoomi, räägime kromosoomisisestest ümberkorraldustest.

2. Kromosoomide struktuursete mutatsioonide esinemise mehhanismid.

"Katkestamise-ühenduse" hüpotees. Arvatakse, et katkestused tekivad ühes või mitmes kromosoomis. Moodustuvad kromosoomilõigud, mis seejärel ühendatakse, kuid erinevas järjestuses. Kui katkestus toimub enne DNA replikatsiooni, osaleb selles protsessis 2 kromatiidi - need on isokromatiid lõhe Kui pärast DNA replikatsiooni tekib katkestus, osaleb protsessis 1 kromatiid - see kromatiidid lõhe

Teine hüpotees: mittehomoloogsete kromosoomide vahel toimub ristumisega sarnane protsess, s.t. mittehomoloogsed kromosoomid vahetavad sektsioone.

3. Kustutused, nende olemus, vormid, fenotüübiline mõju. Pseudodominant..

Kustutamine (defitsiit) on kromosoomi lõigu kadu.

Kromosoomis võib tekkida 1 katkestus ja see kaotab terminaalse piirkonna, mille ensüümid hävitavad (puudus)

kromosoomis võib esineda kaks katkemist koos keskpiirkonna kadumisega, mis samuti ensüümide poolt hävitatakse (interstitsiaalne deletsioon).

Homosügootses seisundis on deletsioonid alati surmavad, heterosügootses seisundis avalduvad need mitmete arengudefektidena.

Kustutamise tuvastamine:

Kromosoomide diferentsiaalne värvimine

Vastavalt silmuse kujule, mis moodustub homoloogsete kromosoomide konjugatsiooni käigus 1. meioosi profaasis. Silmus esineb normaalses kromosoomis.

Deletsiooni uuriti esmalt Drosophila kärbsel, mille tulemusel kadus osa X-kromosoomist. Homosügootses olekus on see mutatsioon surmav ja heterosügootses olekus avaldub see fenotüüpiliselt sälguna tiival (Notch-mutatsioon). Selle mutatsiooni analüüsimisel tuvastati eriline nähtus, mida nimetati pseudodominantsiks. Sel juhul avaldub retsessiivne alleel fenotüüpiliselt, kuna domineeriva alleeliga kromosoomi piirkond kaob deletsiooni tõttu.

Inimestel tekivad deletsioonid kõige sagedamini kromosoomides 1 kuni 18. Näiteks heterosügootses olekus viienda kromosoomi lühikese õla deletsioon avaldub fenotüüpiliselt kui “nuta kassi” sündroom. Laps sünnib suure hulga patoloogiatega, elab 5 päevast kuuni (väga harva kuni 10 aastat), tema nutt meenutab kassi teravat mjäu.

Interstitsiaalne deletsioon võib esineda vereloome tüvirakkude 21. või 22. kromosoomil. Heterosügootses olekus avaldub see fenotüüpiliselt pernicious aneemiana.

4. Dubleerimised, inversioonid, rõngaskroomid. Esinemismehhanism. Fenotüübiline manifestatsioon.

Dubleerimine– kromosoomi lõigu kahekordistumine (seda lõiku saab korrata mitu korda). Dubleerimine võib olla otsene või vastupidine.

Nende mutatsioonidega suureneb geenide annus genotüübis ja homosügootses olekus on need mutatsioonid surmavad. Heterosügootses olekus väljenduvad need mitmete arengudefektidega. Need mutatsioonid võisid aga evolutsiooni käigus oma rolli mängida. Hemoglobiini geeniperekonnad võisid sel viisil tekkida.

Võib-olla ilmusid dubleerimise tulemusena korduvalt korduvad DNA nukleotiidide järjestused.

Dubleerimise tuvastamine:

Silmus meioosi profaasis 1. Silmus tekib muteerunud kromosoomil.

Inversioon – kromosoomi lõigu rebimine, 180° pööramine ja vanasse kohta kinnitamine. Inversioonide käigus geenide doos ei muutu, küll aga muutub geenide järjekord kromosoomis, s.t. sidurigrupp vahetub. Lõpu inversioone pole.

Homosügootses seisundis on inversioonid surmavad, heterosügootses seisundis avalduvad need mitmete arengudefektidena.

Inversioonide tuvastamine:

Diferentsiaalne värvimine.

Joonis kahe vastastikku asetseva silmuse kujul meioosi 1 profaasis.

Inversioone on kahte tüüpi:

paratsentriline inversioon, mis ei mõjuta tsentromeeri, sest katkestused tekivad ühe kromosoomi käe sees

peritsentriline inversioon, mis mõjutab tsentromeeri, sest katkestused tekivad mõlemal pool tsentromeeri.

Peritsentrilise inversiooni korral võib kromosoomi konfiguratsioon muutuda (kui pööratud osade otsad ei ole sümmeetrilised). Ja see muudab hilisema konjugeerimise võimatuks.

Inversioonide fenotüübiline ilming on teiste kromosoomaberratsioonidega võrreldes kõige leebem. Kui retsessiivsed homosügootid surevad, kogevad heterosügootid kõige sagedamini viljatust.

Rõnga kromosoomid. Tavaliselt pole inimese karüotüübis ringkromosoome. Need võivad ilmneda, kui keha puutub kokku mutageensete teguritega, eriti radioaktiivse kiirgusega.

Sel juhul tekib kromosoomis 2 katkestust ja saadud osa sulgub rõngaks. Kui tsüklikromosoom sisaldab tsentromeeri, moodustub tsentriline ring. Kui tsentromeeri pole, moodustub atsentriline tsükkel, mis hävib ensüümide toimel ja ei päri.

Rõngaskromosoomid tuvastatakse karüotüpiseerimisega.

Homosügootses olekus on need mutatsioonid surmavad ja heterosügootses olekus ilmnevad need fenotüüpselt deletsioonidena.

Rõngaskromosoomid on kiirgusega kokkupuute markerid. Mida suurem on kiirgusdoos, seda rohkem on rõngaskromosoome ja seda halvem on prognoos.

5. Translokatsioonid, nende olemus. Vastastikused translokatsioonid, nende omadused ja meditsiiniline tähtsus. Robertsoni translokatsioonid ja nende roll pärilikus patoloogias.

Translokatsioon on kromosoomi lõigu liikumine. On olemas vastastikused (vastastikused) ja mittevastastikused (ülevõtmise) translokatsioonid.

Vastastikused translokatsioonid tekivad siis, kui kaks mittehomoloogset kromosoomi vahetavad oma sektsioone.

Eriline translokatsioonide rühm on Robertsoni translokatsioonid (tsentrilised fusioonid). Mõjutatud on akrotsentrilised kromosoomid - nad kaotavad lühikesed käed ja nende pikad käed on ühendatud.

4-5% juhtudest on mahasündinud lapse sünni põhjuseks Robertsoni translokatsioonid. Sel juhul liigub 21. kromosoomi pikk käsi ühte D-rühma kromosoomidest (sageli on kaasatud 13, 14, 15, kromosoom 14).

Munarakkude tüübid sperma sügoot Tagajärjed

14 + 14, 21 14, 14, 21 monosoomia 21 (surmav)

14/21,21 + 14, 21 14/21,21,14,21 trisoomia 21 (alla)

21 + 14, 21 21, 14, 21, monosoomia 14 (surmav)

14,14/21 + 14, 21 14,14/21,14,21 trisoomia 14 (surmav)

21/14 + 14, 21 14/21,14,21 fenotüübiliselt terved

Nagu näeme, võib Robertsoni translokatsiooniga naine sünnitada terve lapse.

Lühikeste käte kaotamine ei mõjuta midagi, kuna seal asuvad tuuma moodustavad tsoonid ja need on ka teistes kromosoomides.

Downi sündroomi translokatsioonivormiga patsiendi rakkudes on 46 kromosoomi. Pärast translokatsiooni on munasarjas 45 kromosoomi. Tasakaalustatud mutatsiooni korral on naisel aga 45 kromosoomi.

Translokatsioonide tuvastamine:

Diferentsiaalne värvimine.

Risti joonis meioosi 1 profaasis.

6. Ülevõtmised. Liikuvad geneetilised elemendid. Liikumise mehhanismid läbi genoomi ja tähendus.

Kui translokatsioonid ei ole vastastikused, siis räägivad need transponeerimisest.

Transposoonide erirühm on mobiilsed geneetilised elemendid (MGE) ehk hüppavad geenid, mida leidub kõigis organismides. Drosophila kärbsel moodustavad nad 5% genoomist. Inimestel on MGE-d rühmitatud ALU perekonda.

MGE-d koosnevad 300-400 nukleotiidist, mida inimese genoomis korratakse 300 tuhat korda.

MGE otstes on 50-100 nukleotiidist koosnevad nukleotiidide kordused. Kordused võivad olla edasi või tagasi. Tundub, et nukleotiidide kordused mõjutavad MGE liikumist.

MGE liikumiseks kogu genoomis on kaks võimalust.

1. pöördtranskriptsiooni protsessi kasutamine. Selleks on vaja ensüümi pöördtranskriptaasi (revertaasi). See valik toimub mitmes etapis:

DNA-l sünteesib ensüüm RNA polümeraas (teine ​​nimi on transkriptaas) mRNA-d,

mRNA-l sünteesib ensüüm pöördtranskriptaas ühe DNA ahela,

DNA polümeraasi ensüüm tagab DNA teise ahela sünteesi,

sünteesitud fragment sulgub rõngaks,

DNA tsükkel sisestatakse teise kromosoomi või sama kromosoomi teise kohta.

2. transposaasi ensüümi kasutamine, mis lõikab MGE välja ja kannab selle teise kromosoomi või teise kohta samas kromosoomis

Evolutsiooni käigus mängis MGE positiivset rolli, sest nad viisid läbi geneetilise informatsiooni ülekande ühelt organismiliigilt teistele. Olulist rolli selles mängisid retroviirused, mis sisaldavad päriliku materjalina RNA-d ja sisaldavad ka pöördtranskriptaasi.

MGE-d liiguvad kogu genoomis väga harva, üks liikumine sadade tuhandete sündmuste kohta rakus (liikumise sagedus 1 x 10–5).

Igas konkreetses organismis ei mängi MGE-d positiivset rolli, sest läbi genoomi liikudes muudavad nad geenide talitlust ning põhjustavad geeni- ja kromosomaalseid mutatsioone.

7. Indutseeritud mutagenees. Füüsikalised, keemilised ja bioloogilised mutageensed tegurid.

Indutseeritud mutatsioonid tekivad mutageensete tegurite mõjul kehale, mis jagunevad kolme rühma:

Füüsikaline (UVL, röntgen- ja kiirguskiirgus, elektromagnetväljad, kõrged temperatuurid).

Seega võib ioniseeriv kiirgus mõjuda otse DNA ja RNA molekulidele, põhjustades neis kahjustusi (geenimutatsioone). Selle kaudne mõju

Mutageen rakkude pärilikus aparatuuris seisneb genotoksiliste ainete (H 2 O 2, OH -, O 2 -,) moodustumises.

Keemilised mutageensed tegurid. Seal on üle 2 miljoni kemikaali, mis võivad põhjustada mutatsioone. Need on raskmetallide soolad, lämmastikualuste keemilised analoogid (5-bromouratsiil), alküülivad ühendid (CH 3, C 2 H 5).

8. Kiirgusmutatsioonid. Keskkonnareostuse geneetiline oht.

Kiirgusmutatsioonid on kiirgusest põhjustatud mutatsioonid. 1927. aastal näitas Ameerika geneetik Heinrich Mehler esmakordselt, et röntgenkiirgusega kiiritamine põhjustab Drosophila mutatsioonide sageduse märkimisväärset suurenemist. See töö tähistas bioloogias uue suuna – kiirgusgeneetika – algust. Tänu arvukatele viimastel aastakümnetel tehtud töödele teame nüüd, et kui elementaarosakesed (kvandid, elektronid, prootonid ja neutronid) tuuma sisenevad, ioniseeritakse veemolekulid vabade radikaalide (OH -, O 2 -) moodustumisega. Suure keemilise aktiivsusega nad põhjustavad DNA katkestusi, nukleotiidide kahjustusi või nende hävimist; kõik see viib mutatsioonide tekkimiseni.

Kuna inimene on avatud süsteem, võivad inimkehasse sattuda mitmesugused keskkonnasaastetegurid. Paljud neist teguritest võivad elusrakkude pärilikkust muuta või kahjustada. Nende tegurite tagajärjed on nii tõsised, et inimkond ei saa ignoreerida keskkonnareostust.

9. Mutagenees ja kantserogenees.

Vähi mutatsiooniteooria pakkus esmakordselt välja Hugo De Vries 1901. aastal. Tänapäeval on palju kantserogeneesi teooriaid.

Üks neist on kantserogeneesi geeniteooria. On teada, et inimese genoom sisaldab rohkem kui 60 onkogeeni, mis võivad reguleerida rakkude jagunemist. Nad on mitteaktiivses olekus proto-onkogeenide kujul. Erinevate mutageensete tegurite mõjul aktiveeruvad ja muutuvad onkogeenideks protoonkogeenid, mis põhjustavad intensiivset rakkude proliferatsiooni ja kasvajate arengut.

LOENG 11 Kromosoomide arvu mutatsioonid. Haploidsus, polüploidsus,

Aneuploidsus.

1. Kromosoomide arvu mutatsioonide olemus, tekkepõhjused ja mehhanismid.

Iga organismi tüüpi iseloomustab oma karüotüüp. Kariotüübi püsivus mitme põlvkonna vältel säilib mitoosi ja meioosi protsesside kaudu. Mõnikord on mitoosi või meioosi ajal kromosoomide eraldamine häiritud, mille tulemuseks on muutunud kromosoomide arvuga rakud. Rakkudes võib tervete haploidsete kromosoomikomplektide arv muutuda, sel juhul võivad tekkida sellised mutatsioonid nagu:

Haploidsus – üks kromosoomide komplekt (n)

Polüploidsus – kromosoomide arvu suurenemine, mis on haploidse komplekti kordne (3n, 4n jne).

Aneuploidsus on üksikute kromosoomide arvu muutus (46 +1).

Kromosoomide komplekt võib muutuda nii somaatilistes rakkudes kui ka sugurakkudes.

Kromosoomide lahknemise häirete põhjused:

suurenenud tsütoplasmaatiline viskoossus

raku polaarsuse muutus

spindli talitlushäired.

Kõik need põhjused viivad nn anafaasi viivituse nähtuseni.

See tähendab, et mitoosi või meioosi anafaasis jaotuvad kromosoomid ebaühtlaselt, s.t. mõni kromosoom või kromosoomide rühm ei pea ülejäänud kromosoomidega sammu ja läheb kaduma ühte tütarrakku.

2. Haploidsus, karüotüübi muutuste olemus, levimus, fenotüübiline ilming.

Haploidsus on kromosoomide arvu vähenemine organismi rakkudes haploidseks. Rakkudes väheneb järsult kromosoomide arv ja geenide doos ehk genotüübisüsteem muutub, mis tähendab, et muutub ka fenotüüp.

Kui eelnevast on selgunud, mida geenid teevad, siis peaks olema ka selge, et muutused geeni struktuuris, nukleotiidide järjestuses võivad kaasa tuua muutused selle geeni poolt kodeeritud valgus. Muutusi geeni struktuuris nimetatakse mutatsioonideks. Need muutused geeni struktuuris võivad tekkida erinevatel põhjustel, alates juhuslikest vigadest DNA dubleerimisel kuni ioniseeriva kiirguse või spetsiaalsete kemikaalide, mida nimetatakse mutageenideks, mõjuni geenile. Esimest tüüpi muutused viivad nn spontaansete mutatsioonideni ja teine ​​- indutseeritud mutatsioonideni. Sugurakkudes võivad tekkida mutatsioonid geenides ja siis kanduvad need edasi järgmisele põlvkonnale ning osa neist viib mõne päriliku haiguse väljakujunemiseni. Mutatsioonid geenides esinevad ka somaatilistes rakkudes. Sel juhul päranduvad need ainult spetsiifilises rakkude kloonis, mis pärinesid mutantsest rakust. On teada, et mutatsioonid somaatiliste rakkude geenides võivad mõnel juhul põhjustada vähki.

Geenmutatsioonide tüübid

Üks levinumaid mutatsioonide tüüpe on ühe lämmastikualuste paari asendamine. Sellisel asendusel ei pruugi olla mingeid tagajärgi geeni poolt kodeeritud polüpeptiidahela struktuurile geneetilise koodi degeneratsiooni tõttu. Kolmanda lämmastikaluse asendamine kolmiku puhul ei too peaaegu kunagi mingeid tagajärgi. Selliseid mutatsioone nimetatakse vaikivateks asendusteks. Samas võivad ühe nukleotiidi asendused põhjustada muteerunud kolmiku geneetilise koodi muutumise tõttu ühe aminohappe asendamise teisega.

Üksiku nukleotiidi aluse muutus tripletis võib muuta selle stoppkoodoniks. Kuna need mRNA koodonid peatavad polüpeptiidahela translatsiooni, lüheneb sünteesitud polüpeptiidahel võrreldes normaalse ahelaga. Mutatsioone, mis põhjustavad stoppkoodoni moodustumist, nimetatakse nonsenssmutatsioonideks.

Mõttetu mutatsiooni tulemusena, kus DNA molekulis on A-T asendatud G-C-ga, peatub polüpeptiidahela süntees stoppkoodonis.

Vastupidi, ühe nukleotiidi asendus normaalselt paiknevas stoppkoodonis võib selle tähenduslikuks muuta ja seejärel osutuvad mutantne mRNA ja seejärel mutantne polüpeptiid pikemaks kui tavalised.

Järgmine molekulaarsete mutatsioonide klass on nukleotiidide deletsioonid (kaod) või insertsioonid (inserdid). Kui nukleotiidide kolmik kustutatakse või sisestatakse, siis kui see kolmik kodeerib, kas teatud aminohape polüpeptiidist kaob või ilmub uus aminohape. Kui aga deletsiooni või insertsiooni tulemusena sisestatakse või deleteeritakse hulk nukleotiide, mis ei ole kolmekordne, siis muutub tähendus kõigi teiste jaoks pärast mRNA molekuli koodonite sisestamist või deletsiooni või on kadunud. Selliseid mutatsioone nimetatakse kaadrinihke mutatsioonideks. Sageli põhjustavad need pärast sisestamist või deletsiooni mRNA nukleotiidjärjestuses stoppkoodoni moodustumist.

Geenikonversioon on ühe alleeli fragmendi otsene ülekandmine teise alleeli või pseudogeeni fragmendi otsene ülekandmine geeni. Kuna pseudogeenis on palju mutatsioone, rikub selline ülekanne normaalse geeni struktuuri ja seda võib pidada mutatsiooniks. Pseudogeeni ja geeni vahelise geenikonversiooni läbiviimiseks on vajalik nende sidumine ja sellele järgnev ebatüüpiline ristumine, mille käigus tekivad katkestused DNA ahelates.

Hiljuti avastati uus ja täiesti ootamatu mutatsioonitüüp, mis väljendub korduste arvu suurenemises (enamasti trinukleotiidis), kuid korduste arvu suurenemises, mis koosneb 5 ja isegi 12 nukleotiidist, mis paiknevad nii. geenide ja intronite eksonites või isegi geenide transleerimata piirkondades, on samuti kirjeldatud . Neid mutatsioone nimetatakse dünaamilisteks või ebastabiilseteks. Enamik korduvtsooni laienemisega seotud mutatsioonidest põhjustatud haigusi on pärilikud neuroloogilised haigused. Need on Huntingtoni korea, spinaal- ja bulbarlihaste atroofia, spinotserebellaarne ataksia, müotooniline düstroofia, Friedreichi ataksia.

Kordusvööndi laiendamise mehhanism pole täielikult mõistetav. Populatsioonis on tervetel inimestel erinevates geenides leitud nukleotiidide korduste arv tavaliselt erinev. Nukleotiidi korduste arv pärineb nii põlvkondade kaupa kui ka somaatiliste rakkude jagunemise käigus. Kuid pärast seda, kui korduste arv, mis on erinevatel geenidel erinev, ületab teatud kriitilise läve, mis on ka erinevate geenide puhul erinev, muutuvad need tavaliselt ebastabiilseks ja võivad suureneda kas meioosi ajal või viljastatud munaraku esimestel jagunemistel.

Geenmutatsioonide mõju

Enamik autosoomseid retsessiivseid haigusi on tingitud vastava mutantse geeni funktsiooni kadumisest. See väljendub ensüümi aktiivsuse järsus languses (kõige sagedamini), mis võib olla tingitud kas nende sünteesi või stabiilsuse vähenemisest. Juhul, kui vastava valgu funktsioon puudub täielikult, nimetatakse selle toimega geenimutatsiooni nullalleeliks. Üks ja sama mutatsioon võib avalduda erinevatel indiviididel erinevalt, sõltumata sellest, millisel tasemel selle mõju hinnatakse: molekulaarne, biokeemiline või fenotüübiline. Nende erinevuste põhjused võivad peituda nii teiste geenide mutatsioonide mõjus manifestatsioonile kui ka väliskeskkonna põhjustel, kui neid piisavalt laialt mõista.

Funktsioonikaotuse mutatsioonide hulgas on tavaks eristada domineerivaid negatiivseid mutatsioone. Nende hulka kuuluvad mutatsioonid, mis mitte ainult ei põhjusta nende enda toote funktsiooni vähenemist või kadumist, vaid häirivad ka vastava normaalse alleeli funktsiooni. Kõige sagedamini leitakse domineerivate negatiivsete mutatsioonide ilminguid kahest või enamast polüpeptiidahelast koosnevates valkudes, näiteks kollageenides.

Loomulik oli eeldada, et iga rakujagunemise ajal toimuva DNA replikatsiooniga peaks toimuma päris palju molekulaarseid mutatsioone. Kuid see pole tegelikult nii, kuna DNA kahjustused paranevad rakkudes. Teadaolevalt osaleb selles protsessis mitukümmend ensüümi. Nad tunnevad ära muutunud aluse, eemaldavad selle DNA ahelat lõigates ja asendavad selle õige alusega, kasutades komplementaarset tervet DNA ahelat.

Muutunud aluse tuvastamine DNA ahelas parandusensüümide poolt toimub tänu sellele, et muudetud nukleotiidi õige sidumine teise DNA ahela komplementaarse alusega on häiritud. Samuti on olemas mehhanismid muud tüüpi DNA kahjustuste parandamiseks. Arvatakse, et enam kui 99% kõigist uutest molekulaarsetest mutatsioonidest parandatakse tavaliselt. Kui aga parandusensüümide sünteesi kontrollivates geenides esinevad mutatsioonid, siis spontaansete ja indutseeritud mutatsioonide esinemissagedus suureneb järsult ning see suurendab erinevate vähivormide tekkeriski.

Muutused geeni või nukleotiidjärjestuse struktuuris võivad põhjustada muutusi selle geeni poolt kodeeritud valgus. Muutusi geeni struktuuris nimetatakse mutatsioonideks. Mutatsioonid võivad tekkida erinevatel põhjustel, alates juhuslikest vigadest DNA dubleerimisel kuni ioniseeriva kiirguse või spetsiaalsete kemikaalide, mida nimetatakse mutageenideks, mõjuni geenile.

Mutatsioone saab klassifitseerida sõltuvalt nukleotiidjärjestuse muutuse olemusest: deletsioonid, insertsioonid, asendused jne või valgu biosünteesi käigus toimuvate muutuste iseloomust: missense, nonsense frameshift mutatsioonid jne.

Samuti on stabiilsed ja dünaamilised mutatsioonid.

Mutatsioonide fenotüübiline mõju võib olla kas funktsiooni kaotus või uue funktsiooni juurdekasv.

Enamik uusi mutatsioone korrigeeritakse DNA parandamise ensüümide abil.

Monogeensed haigused

Inimese elundite ja kudede somaatilistes rakkudes on iga geen esindatud kahe koopiaga (iga koopiat nimetatakse alleeliks). Geenide koguarv on ligikaudu 30 000 (geenide täpne arv inimese genoomis pole veel teada).

Fenotüüp

Organisatsiooni tasandil muudavad mutantsed geenid indiviidi fenotüüpi.

Fenotüübi all mõistetakse inimese kõigi väliste omaduste summat ja välistest omadustest rääkides ei pea silmas mitte ainult tegelikke väliseid omadusi, nagu pikkus või silmade värv, vaid ka erinevaid füsioloogilisi ja biokeemilisi omadusi, mis võivad selle tulemusena muutuda. tegevusgeenidest.

Fenotüüpsed tunnused, millega meditsiinigeneetika tegeleb, on pärilikud haigused ja pärilike haiguste sümptomid. On üsna ilmne, et päriliku haiguse sümptomite vahel on tohutu vahemaa, nagu näiteks kõrva puudumine, krambid, vaimne alaareng, neerutsüstid ja ühe valgu muutused mutatsiooni tagajärjel. konkreetne geen.

Mutantne valk, mutantse geeni produkt, peab mingil moel suhtlema sadade või isegi tuhandete teiste valkudega, mida kodeerivad teised geenid, et lõpuks muuta normaalset või patoloogilist tunnust. Lisaks võivad mis tahes fenotüübilise tunnuse kujunemisel osalevate geenide produktid suhelda keskkonnateguritega ja muutuda nende mõjul. Fenotüüp, erinevalt genotüübist, võib muutuda kogu elu jooksul, samas kui genotüüp jääb muutumatuks. Selle kõige silmatorkavam tõend on meie enda ontogenees. Elu jooksul muutume vananedes väliselt, kuid meie genotüüp mitte. Sama fenotüübi taga võivad olla erinevad genotüübid ja vastupidi, sama genotüübi korral võivad fenotüübid erineda. Viimast väidet toetavad monosügootsete kaksikute uuringute tulemused. Nende genotüübid on identsed, kuid fenotüüpiliselt võivad nad erineda kehakaalu, pikkuse, käitumise ja muude omaduste poolest. Samas, kui käsitleme monogeenseid pärilikke haigusi, näeme, et tavaliselt ei varja mutantse geeni toimet selle patoloogilise produkti arvukad interaktsioonid teiste geenide saaduste või keskkonnateguritega.

Peaaegu igasugune muutus kromosoomide struktuuris või arvus, mille puhul rakul säilib võime end taastoota, põhjustab organismi omadustes päriliku muutuse. Vastavalt genoomimuutuse olemusele, s.o. eristatakse haploidses kromosoomikomplektis sisalduvaid geenikomplekte, geeni-, kromosomaalseid ja genoomseid mutatsioone. pärilik mutantne kromosomaalne geneetiline

Geenimutatsioonid on molekulaarsed muutused DNA struktuuris, mis pole valgusmikroskoobis nähtavad. Geenimutatsioonid hõlmavad kõiki muutusi DNA molekulaarstruktuuris, olenemata nende asukohast ja mõjust elujõulisusele. Mõned mutatsioonid ei mõjuta vastava valgu struktuuri ega funktsiooni. Teine (suur) osa geenimutatsioonidest viib defektse valgu sünteesini, mis ei suuda täita oma olemuslikku funktsiooni.

Sõltuvalt molekulaarsete muutuste tüübist on olemas:

Kustutused (ladina keelest deletio – hävitamine), s.o. DNA segmendi kadu ühest nukleotiidist geenini;

Dubleerimised (ladinakeelsest duplicatio duublimisest), s.o. DNA segmendi dubleerimine või reduplikatsioon ühest nukleotiidist terveteks geenideks;

Inversioonid (ladina keelest inversio - inversioon), s.o. DNA segmendi 180-kraadine pöörlemine, mille suurus ulatub kahest nukleotiidist kuni mitut geeni sisaldava fragmendini;

Inserdid (ladinakeelsest insertio - manus), s.o. DNA fragmentide sisestamine, mille suurus ulatub ühest nukleotiidist terve geenini.

Just geenimutatsioonid põhjustavad enamiku pärilike patoloogiavormide arengut. Sellistest mutatsioonidest põhjustatud haigusi nimetatakse geneetilisteks ehk monogeenseteks haigusteks, s.t. haigused, mille arengu määrab ühe geeni mutatsioon.

Geenmutatsioonide mõju on äärmiselt mitmekesine. Enamik neist ei ilmne fenotüüpiliselt, kuna nad on retsessiivsed. See on liigi olemasolu jaoks väga oluline, kuna enamik äsja esinevaid mutatsioone on kahjulikud. Kuid nende retsessiivne olemus võimaldab neil pikka aega püsida liigi isenditel heterosügootses olekus ilma keha kahjustamata ja avalduda tulevikus homosügootsesse olekusse üleminekul.

Praegu on üle 4500 monogeense haiguse. Kõige levinumad neist on: tsüstiline fibroos, fenüülketonuuria, Duchenne-Beckeri müopaatiad ja mitmed muud haigused. Kliiniliselt avalduvad need kehas esinevate ainevahetushäirete (ainevahetuse) tunnustena.

Samas on hulk juhtumeid, kus ainult ühe aluse muutus teatud geenis avaldab fenotüübile märgatavat mõju. Üks näide on sirprakulise aneemia geneetiline kõrvalekalle. Retsessiivne alleel, mis põhjustab seda pärilikku haigust homosügootses olekus, väljendub hemoglobiini molekuli B-ahelas ainult ühe aminohappejäägi asendamises (glutamiinhape?> valiin) See toob kaasa asjaolu, et sellise hemoglobiiniga vere punased verelibled deformeeruvad (ümmargustest muutuvad sirbikujuliseks) ja vajuvad kiiresti kokku.Samal ajal tekib äge aneemia ja täheldatakse verega kaasaskantava hapniku hulga vähenemist.Aneemia põhjustab füüsilist nõrkust. , häired südame ja neerude töös ning võivad viia mutantse alleeli suhtes homosügootsete inimeste varajase surmani.

Kromosomaalsed mutatsioonid on kromosomaalsete haiguste põhjused.

Kromosomaalsed mutatsioonid on üksikute kromosoomide struktuursed muutused, mis on tavaliselt nähtavad valgusmikroskoobi all. Kromosomaalne mutatsioon hõlmab suurt hulka (kümnetest kuni mitmesajani) geene, mis viib normaalse diploidse komplekti muutumiseni. Kuigi kromosomaalsed aberratsioonid ei muuda üldjuhul spetsiifiliste geenide DNA järjestust, põhjustavad muutused geenide koopiate arvus genoomis geneetilise tasakaalustamatuse, mis on tingitud geneetilise materjali puudumisest või ülemäärast. Kromosomaalseid mutatsioone on kaks suurt rühma: kromosomaalsed ja kromosomaalsed mutatsioonid (vt joonis 2).

Intrakromosomaalsed mutatsioonid on aberratsioonid ühes kromosoomis (vt joonis 3). Need sisaldavad:

Deletsioonid on ühe kromosoomiosa, sisemise või terminali, kadu. See võib põhjustada embrüogeneesi häireid ja mitmete arenguanomaaliate teket (näiteks deletsioon 5. kromosoomi lühikese õla piirkonnas, tähisega 5p-, põhjustab kõri alaarengut, südamerikkeid, vaimset alaarengut. sümptomite kompleksi nimetatakse "kassi nutu" sündroomiks, sest haigetel lastel meenutab nutt kõri anomaaliate tõttu kassi mjäu);

Inversioonid. Kahe kromosoomikatkestuse punkti tulemusena sisestatakse saadud fragment pärast 180-kraadist pööramist oma algsele kohale. Selle tulemusena on häiritud ainult geenide järjekord;

Dubleerimine on kromosoomi mis tahes osa kahekordistumine (või paljunemine) (näiteks 9. kromosoomi lühikese õla trisoomia põhjustab mitmeid defekte, sealhulgas mikrotsefaalia, füüsilise, vaimse ja intellektuaalse arengu hilinemine).

Riis. 2.

Interkromosomaalsed mutatsioonid ehk ümberkorraldusmutatsioonid on fragmentide vahetus mittehomoloogsete kromosoomide vahel. Selliseid mutatsioone nimetatakse translokatsioonideks (ladina keelest trans - for, through ja locus - koht). See:

Vastastikune translokatsioon – kaks kromosoomi vahetavad oma fragmente;

Mittevastastikune translokatsioon – ühe kromosoomi fragment transporditakse teise;

? "tsentriline" sulandumine (Robertsoni translokatsioon) on kahe akrotsentrilise kromosoomi ühendamine nende tsentromeeride piirkonnas koos lühikeste õlgade kaotamisega.

Kui kromatiidid purustatakse risti läbi tsentromeeride, muutuvad õdekromatiidid kahe erineva kromosoomi peegelharudeks, mis sisaldavad samu geenikomplekte. Selliseid kromosoome nimetatakse isokromosoomideks.

Riis. 3.

Translokatsioonid ja inversioonid, mis on tasakaalustatud kromosoomide ümberkorraldused, ei oma fenotüüpseid ilminguid, kuid meioosis ümberkorraldatud kromosoomide segregatsiooni tulemusena võivad need moodustada tasakaalustamata sugurakke, mis toob kaasa kromosoomianomaaliatega järglaste tekkimise.

Genoomsed mutatsioonid, nagu kromosomaalsed, on kromosomaalsete haiguste põhjused.

Genoomsed mutatsioonid hõlmavad aneuploidsust ja muutusi struktuurselt muutumatute kromosoomide ploidsuses. Genoomsed mutatsioonid tuvastatakse tsütogeneetiliste meetoditega.

Aneuploidsus on kromosoomide arvu muutumine (vähenemine - monosoomia, suurenemine - trisoomia) diploidses komplektis, mitte haploidse mitmekordne (2n+1, 2n-1 jne).

Polüploidsus on kromosoomikomplektide arvu suurenemine, mis on haploidse (3n, 4n, 5n jne) mitmekordne.

Inimestel on polüploidsus, nagu ka enamik aneuploidiaid, surmavad mutatsioonid.

Kõige levinumad genoomsed mutatsioonid on järgmised:

Trisoomia - kolme homoloogse kromosoomi olemasolu karüotüübis (näiteks Downi sündroomi korral 21. paar, Edwardsi sündroomi korral 18. paar, Patau sündroomi korral 13. paar; sugukromosoomide puhul: XXX, XXY, XYY);

Monosoomia on kahest homoloogsest kromosoomist ainult ühe olemasolu. Mis tahes autosoomi monosoomia korral ei ole embrüo normaalne areng võimalik. Ainus monosoomia inimestel, mis ühildub eluga – monosoomia X-kromosoomis – viib Shereshevsky-Turneri sündroomini (45,X).

Aneuploidsuse põhjustajaks on kromosoomide mittelahkumine raku jagunemisel sugurakkude moodustumisel või kromosoomide kadumine anafaasi mahajäämuse tagajärjel, kui poolusele liikumisel võib üks homoloogsetest kromosoomidest teistest mitte-kromosoomidest maha jääda. homoloogsed kromosoomid. Mõiste mittedisjunktsioon tähendab kromosoomide või kromatiidide eraldumise puudumist meioosi või mitoosi korral.

Kromosoomide mittedisjunktsioon toimub kõige sagedamini meioosi ajal. Kromosoomid, mis tavaliselt peaksid meioosi ajal jagunema, jäävad kokku ja liiguvad anafaasis raku ühele poolusele, tekitades seega kaks sugurakku, millest ühel on lisakromosoom ja teisel seda kromosoomi ei ole. Kui normaalse kromosoomikomplektiga sugurakku viljastatakse lisakromosoomiga sugurakuga, tekib trisoomia (s.t rakus on kolm homoloogset kromosoomi), ühe kromosoomita suguraku viljastamisel tekib monosoomiga sügoot. Kui mis tahes autosoomsel kromosoomil moodustub monosoomne sügoot, siis organismi areng peatub kõige varasemates arengustaadiumides.

Pärimise tüübi järgi nad eristavad domineeriv Ja retsessiivne mutatsioonid. Mõned teadlased tuvastavad pooldominantsed ja kodominantsed mutatsioonid. Dominantseid mutatsioone iseloomustab otsene mõju organismile, pooldominantsed mutatsioonid tähendavad, et heterosügootne vorm on fenotüübilt AA ja aa vormide vahepealne ning kodominantseid mutatsioone iseloomustab asjaolu, et heterosügootidel A 1 A 2 on mõlema tunnused. alleelid. Retsessiivseid mutatsioone heterosügootides ei esine.

Kui domineeriv mutatsioon esineb sugurakkudes, väljendub selle mõju otse järglastes. Paljud mutatsioonid inimestel on domineerivad. Need on levinud loomadel ja taimedes. Näiteks generatiivne domineeriv mutatsioon põhjustas Ancona lühikese jalaga lammaste tõu.

Pooldominantse mutatsiooni näide on heterosügootse vormi Aa mutatsiooniline moodustumine, mis on organismide AA ja aa fenotüübi vahepealne. See juhtub biokeemiliste tunnuste korral, kui mõlema alleeli panus tunnusesse on sama.

Kodominantse mutatsiooni näiteks on alleelid I A ja I B, mis määravad IV veregrupi.

Retsessiivsete mutatsioonide korral on nende mõju peidetud diploidides. Need ilmuvad ainult homosügootses olekus. Näiteks võib tuua retsessiivsed mutatsioonid, mis määravad inimese geenihaigused.

Seega ei ole peamisteks teguriteks mutantse alleeli avaldumise tõenäosuse määramisel organismis ja populatsioonis mitte ainult paljunemistsükli staadium, vaid ka mutantse alleeli domineerimine.

Otsesed mutatsioonid? Need on mutatsioonid, mis inaktiveerivad metsiktüüpi geene, st. mutatsioonid, mis muudavad DNA-s kodeeritud informatsiooni otsesel viisil, mille tulemuseks on muutus algsest (metsik) tüüpi organismist mutantset tüüpi organismiks.

Selja mutatsioonid tähistavad mutantide algsetele (metsikutele) tüüpidele pöördumisi. Neid reversioone on kahte tüüpi. Mõned pöördumised on põhjustatud sarnase saidi või lookuse korduvatest mutatsioonidest koos algse fenotüübi taastamisega ja neid nimetatakse tõelisteks pöördmutatsioonideks. Teised reversioonid on mutatsioonid mõnes teises geenis, mis muudavad mutantse geeni ekspressiooni algtüübi suunas, s.t. mutantse geeni kahjustus jääb alles, kuid see näib taastavat oma funktsiooni, mille tulemuseks on fenotüübi taastumine. Sellist fenotüübi taastamist (täielikku või osalist) hoolimata algse geneetilise kahjustuse (mutatsiooni) säilimisest nimetatakse supressiooniks ja selliseid pöördmutatsioone supressoriteks (ekstrageensed). Reeglina toimub supressioon tRNA ja ribosoomide sünteesi kodeerivate geenide mutatsioonide tagajärjel.

Üldiselt võib mahasurumine olla:

? intrageenne? kui juba mõjutatud geeni teine ​​mutatsioon muudab otsese mutatsiooni tulemusena defektset koodonit selliselt, et polüpeptiidi sisestatakse aminohape, mis suudab taastada selle valgu funktsionaalse aktiivsuse. Pealegi ei vasta see aminohape algsele (enne esimese mutatsiooni toimumist), st. tõelist pöörduvust ei täheldatud;

? tutvustas? kui tRNA struktuur muutub, mille tulemusena sisaldab mutantne tRNA sünteesitud polüpeptiidis defektse tripleti (tulenevalt otsesest mutatsioonist) poolt kodeeritava aminohappe asemel mõnda teist aminohapet.

Fenotüübi supressioonist tingitud mutageenide toime kompenseerimine ei ole välistatud. Seda võib eeldada, kui rakk puutub kokku teguriga, mis suurendab mRNA lugemisel translatsiooni ajal vigade tõenäosust (näiteks mõned antibiootikumid). Sellised vead võivad viia vale aminohappe asendamiseni, mis aga taastab otsese mutatsiooni tagajärjel kahjustatud valgu funktsiooni.

Mutatsioone iseloomustab lisaks nende kvalitatiivsetele omadustele ka nende esinemise meetod. Spontaanne(juhuslikud) - normaalsetes elutingimustes esinevad mutatsioonid. Need on rakkudes toimuvate looduslike protsesside tulemus, mis tekivad Maa looduslikul radioaktiivsel taustal kosmilise kiirguse, Maa pinnal olevate radioaktiivsete elementide, neid mutatsioone põhjustavate organismide rakkudesse liidetud radionukliidide või DNA replikatsioonivigade tulemus. Inimestel esinevad spontaansed mutatsioonid somaatilistes ja generatiivsetes kudedes. Spontaansete mutatsioonide määramise meetod põhineb asjaolul, et lastel tekib domineeriv tunnus, kuigi nende vanematel seda ei ole. Taanis läbiviidud uuring näitas, et ligikaudu üks 24 000 suguraku kohta kannab domineerivat mutatsiooni. Iga liigi spontaansete mutatsioonide sagedus on geneetiliselt määratud ja seda hoitakse teatud tasemel.

Indutseeritud mutagenees on mutatsioonide kunstlik tekitamine, kasutades erinevat laadi mutageene. On füüsikalisi, keemilisi ja bioloogilisi mutageenseid tegureid. Enamik neist teguritest reageerib otseselt DNA molekulide lämmastikualustega või sisaldub nukleotiidjärjestustes. Indutseeritud mutatsioonide sagedus määratakse mutageeniga töödeldud ja töötlemata organismide rakkude või populatsioonide võrdlemisel. Kui mutatsiooni esinemissagedus populatsioonis suureneb mutageeniga töötlemise tulemusena 100 korda, siis arvatakse, et populatsioonis on ainult üks mutant spontaanne, ülejäänud indutseeritakse. Taimede, loomade ja mikroorganismide valikul on praktilise tähtsusega uurimused meetodite loomise kohta erinevate mutageenide sihipäraseks toimeks konkreetsetele geenidele.

Sõltuvalt rakutüübist, milles mutatsioonid esinevad, eristatakse generatiivseid ja somaatilisi mutatsioone (vt joonis 4).

Generatiivne mutatsioonid esinevad reproduktiivprimordiumi rakkudes ja sugurakkudes. Kui genitaalrakkudes toimub mutatsioon (generatiivne), võib mutantse geeni korraga vastu võtta mitu sugurakku, mis suurendab mitme indiviidi (isendi) potentsiaalset võimet seda mutatsiooni järglastel pärida. Kui sugurakkudes toimub mutatsioon, siis tõenäoliselt saab selle geeni ainult üks isend (isend) järglasest. Mutatsioonide esinemissagedust sugurakkudes mõjutab organismi vanus.

Riis. 4.

Somaatiline mutatsioonid esinevad organismide somaatilistes rakkudes. Loomadel ja inimestel püsivad mutatsioonimuutused ainult nendes rakkudes. Kuid taimedes võib mutatsioon tänu nende vegetatiivsele paljunemisvõimele levida somaatilistest kudedest kaugemale. Näiteks kuulus taliõunasort “Delicious” pärineb somaatilise raku mutatsioonist, mis pooldumise tulemusena viis mutanditüübi tunnustega haru moodustumiseni. Sellele järgnes vegetatiivne paljundamine, mis võimaldas saada selle sordi omadustega taimi.

Mutatsioonide klassifitseerimise sõltuvalt nende fenotüübilisest mõjust pakkus esmakordselt välja 1932. aastal G. Möller. Klassifikatsiooni järgi tuvastati järgmised:

Amorfsed mutatsioonid. See on seisund, mille puhul patoloogilise alleeli poolt kontrollitav tunnus ei avaldu, kuna patoloogiline alleel on normaalse alleeliga võrreldes passiivne. Sellised mutatsioonid hõlmavad albinismi geeni ja umbes 3000 autosomaalset retsessiivset haigust;

Antimorfsed mutatsioonid. Sel juhul on patoloogilise alleeli poolt kontrollitava tunnuse väärtus vastupidine normaalse alleeli poolt kontrollitava tunnuse väärtusele. Sellised mutatsioonid hõlmavad umbes 5-6 tuhande autosomaalse domineeriva haiguse geene;

Hüpermorfsed mutatsioonid. Sellise mutatsiooni korral on patoloogilise alleeli poolt kontrollitav tunnus rohkem väljendunud kui normaalse alleeli poolt kontrollitav tunnus. Näide? geenide heterosügootsed kandjad genoomi ebastabiilsuse haiguste korral. Nende arv on umbes 3% maailma elanikkonnast ja haiguste arv ise ulatub 100 nosoloogiani. Nende haiguste hulgas: Fanconi aneemia, ataksia telangiektaasia, xeroderma pigmentosum, Bloomi sündroom, progeroidsed sündroomid, paljud vähivormid jne. Pealegi on nende haiguste geenide heterosügootsete kandjate vähi esinemissagedus 3-5 korda suurem kui tavaliselt, ja patsientidel endil (nende geenide homosügootidel) on vähi esinemissagedus kümneid kordi tavalisest kõrgem.

Hüpomorfsed mutatsioonid. See on seisund, mille korral patoloogilise alleeli poolt kontrollitava tunnuse ekspressioon on nõrgenenud võrreldes normaalse alleeli kontrollitava tunnusega. Sellised mutatsioonid hõlmavad pigmendi sünteesi geenide (1q31; 6p21.2; 7p15-q13; 8q12.1; 17p13.3; 17q25; 19q13; Xp21.2; Xp21.3; Xp22) mutatsioone, aga ka rohkem kui 300 vorme autosomaalsed retsessiivsed haigused.

Neomorfsed mutatsioonid. Väidetavalt tekib selline mutatsioon, kui patoloogilise alleeli poolt kontrollitav tunnus on normaalse alleeli kontrollitava tunnusega võrreldes erineva (uue) kvaliteediga. Näide: uute immunoglobuliinide süntees vastuseks võõrantigeenide tungimisele organismi.

Rääkides G. Mölleri klassifikatsiooni kestvast tähendusest, tuleb märkida, et 60 aastat pärast selle avaldamist jagati punktmutatsioonide fenotüübilised mõjud erinevatesse klassidesse sõltuvalt nende mõjust geeni valguprodukti struktuurile ja /või selle väljendustaseme.

GEENEMUTATSIOONIDE PEAMISED PÕHJUSED KÄESOLEVAS STAAPIS

Pylaikina Vladlena Vladislavovna

Nikonova Anna Valerievna

1. kursuse üliõpilased, hambaravi osakond, PSU, Vene Föderatsioon, Penza

Saldajev Damir Abesovitš

teaduslik juhendaja, Ph.D. biol. Teadused, PSU dotsent, Vene Föderatsioon, Penza

Geneetika on bioteadus organismide pärilikkusest ja varieeruvusest ning nende kontrollimise meetoditest. See on teaduslik alus aretusmeetodite väljatöötamiseks, uute loomatõugude, taimeliikide jne loomiseks.

Kaasaegse geneetika peamised avastused on tingitud geenide võimest läbida ümberstruktureerimine ehk teisisõnu organismid on võimelised muteeruma.

Geenimutatsioonid on nukleotiidjärjestuse rikkumised.

Tänapäeval on teadlased avastanud peamised mutatsioonini viivad tegurid – mutageenid. On teada, et mutatsioone põhjustavad organismi asukohatingimused: tema toitumine, temperatuur jne või selliste tegurite mõju nagu teatud kemikaalid või radioaktiivsed elemendid. Kõige ohtlikumad mutageenid on viirused.

Mutatsioonide tagajärjed võivad olla erinevad. Mutatsioonid võivad olla nii surmavad kui subletaalsed, aga ka neutraalsed ja elutähtsad. Mutatsioonid on nii tugevad, et keha sureb nendest välja. Sel juhul räägime surmavatest mutatsioonidest.

Organismid surevad mis tahes surmavate geenide juuresolekul nende kõigis arenguetappides. Kõige sagedamini on selliste geenide hävitav toime retsessiivne: see avaldub ainult siis, kui nad on homosügootses olekus. Organism sureb järglasi jätmata, kui tekib domineeriva surmava toimega mutatsioon.

Subletaalsed geenid vähendavad organismi elujõulisust, neutraalsed geenid ei mõjuta selle elutähtsaid funktsioone ning elutähtsad geenid on kasulikud mutatsioonid.

Esineb ka spontaanseid ja indutseeritud mutatsioone. Spontaansed mutatsioonid tekivad normaalsetes keskkonnatingimustes organismi eluea jooksul juhuslikult.

Indutseeritud mutatsioonid on pärilikud muutused genoomis, mis tekivad erinevate mutatsioonide tulemusena tehistingimustes või ebasoodsate keskkonnamõjude mõjul.

Mutatsioonid toimuvad elusrakus toimuvate protsesside tõttu pidevalt. Peamised mutatsioonide ilmnemiseni viivad protsessid on DNA parandamise rikkumised replikatsiooni, transkriptsiooni ja ka geneetilise rekombinatsiooni ajal.

Mutatsioonide ja DNA replikatsiooni vaheline seos. Enamik juhuslikke keemilisi muutusi nukleotiidides põhjustavad replikatsiooni käigus esinevaid mutatsioone. Nüüdseks on kindlaks tehtud, et üks trombofiilia põhjusi on hüübimisfaktori V geeni Leideni mutatsioon, mida iseloomustab guaniini nukleotiidi asendamine adeniini nukleotiidiga positsioonis 1691. See viib aminohappe asendamiseni. arginiin aminohappe glutamiiniga valguahela positsioonis 506, mis on selle geeni produkt. See mutatsioon on seotud alajäsemete ägeda süvaveenide tromboosi patogeneesiga. Trombofiilia areng võib põhjustada neeruveresoonkonna tromboosi tekkimist mis tahes kohas, sealhulgas neeruinfarkti ja trombootilise mikroangiopaatia teket. See on tänapäeva laste nefroloogia tõsine probleem.

Mutatsioonide ja DNA rekombinatsiooni vaheline seos. Ebavõrdne ristumine põhjustab sageli mutatsioone. Tavaliselt tekib see siis, kui kromosoomis on mitu algse geeni dubleeritud koopiat, mis on säilitanud sarnase nukleotiidjärjestuse. Ebavõrdse ristumise tulemusena toimub ühes rekombinantses kromosoomis dubleerimine ja teises deletsioon.

Mutatsioonide ja DNA parandamise vaheline seos. Väga levinud on ka spontaanne DNA kahjustus. Sellise kahjustuse tagajärgede likvideerimiseks on spetsiaalsed parandusmehhanismid (näiteks lõigatakse DNA-st välja vigane lõik ja selles kohas taastatakse algne). Mutatsioonid tekivad siis, kui parandusmehhanism mingil põhjusel ei tööta või ei tule toime kahjustuste kõrvaldamisega. DNA parandamise häirete tagajärjeks on raske pärilik haigus – progeeria.

Geenmutatsioonide parandamine toob kaasa mitmeid muutusi teiste geenide mutatsioonide sageduses. 1964. aastal tõestasid F. Hanawalt ja D. Petitjohn, et paljude ekstsisiooniparandussüsteemi ensüümide geenide mutatsioonid põhjustavad inimestel somaatiliste mutatsioonide esinemissageduse järsu tõusu ning see viib pigment-kseroderma ja pahaloomuliste kasvajate tekkeni. terviklikust osast.

Teadlased on tänapäeval hästi uurinud mutageenseid keskkonnategureid. Praegu eristavad teadlased kolm peamist tegurite rühma: füüsikalised, keemilised ja bioloogilised. Füüsikalised tegurid - ioniseeriv kiirgus, päikese ultraviolettkiired, maa loomulik taustkiirgus. Keemilised tegurid (mutageenid) - sinepigaas, pestitsiidid, säilitusained jne. Bioloogilised tegurid - viirused, bakterid. Keha antimutageensed mehhanismid on: geneetilise koodi degeneratsioon – aminohappeid kodeerivad mitmed koodonid; kahjustatud DNA eemaldamine ensüümidega; DNA kaksikheeliks; reparatiivsed tekiehitised.

MGE transpositsiooni aktiivsus on spontaansete mutatsioonide peamine põhjus. MGE-de primaarse järjestuse uurimisel selgus, et nende struktuur sisaldab suurel hulgal regulatoorseid saite ja signaaljärjestusi, mis tähendab, et MGE-d võivad geeni toimimist väga intensiivselt mõjutada ilma geeni ennast hävitamata.

Mutatsioonilised muutused, erinevalt modifikatsiooni varieeruvusest, ilmnevad enne keskkonnatingimuste muutumist. Modifikatsiooni varieeruvus, nagu teada, sõltub keskkonnatingimustest ja nende mõju intensiivsusest organismile.

Muutused geeni moodustava DNA struktuuris jagunevad kolme rühma. Esimese rühma mutatsioonid on mõnede aluste asendamine teistega (umbes 20%). Teine mutatsioonide rühm on nukleotiidipaaride arvu muutus geenis, mille tulemuseks on lugemisraami nihe. Viimane mutatsioonide rühm on seotud nukleotiidjärjestuste inversiooniga geenis.

Geneetikud tuvastavad ka punktmutatsioonid eraldi. Neid mutatsioone iseloomustab asjaolu, et üks lämmastikalus asendub teisega.

Punktmutatsioonid võivad tekkida DNA replikatsiooni käigus tekkivate spontaansete mutatsioonide tulemusena. Need võivad ilmneda ka välistegurite mõjul (ultraviolett- või röntgenkiirgus, kõrge temperatuur või kemikaalid) ja kahjustatud DNA molekuli sünteesi käigus.

Arvatakse, et aluse asendusmutatsioonide moodustumise peamine põhjus on DNA polümeraaside juhuslikud vead. Watson ja Crick selgitasid seda järgmiselt: "Kui DNA molekul puutub kokku veemolekulidega, võivad DNA aluste tautomeersed olekud muutuda. Üheks aluse asendusmutatsioonide tekke põhjuseks peetakse 5-metüültsütosiini deaminatsiooni."

Mutatsioonide (geeniteabe muutuste) põhjused pole täielikult teada, kuid kaasaegne geneetika on selle probleemi uurimise viimases etapis.

Bibliograafia:

1. Ayala F., Kaiger J. Kaasaegne geneetika 3 köidet. M., "Mir", 1988
2. Gvozdev V.A. Eukarüootide liikuv DNA. Osa 2. Roll geenide aktiivsuse regulatsioonis ja genoomi evolutsioonis // Soros. haridust ajakiri. - 1998. - nr 8. - Lk 15-21.
3. Golovachev G.D. Inimese pärilikkus., T., "Teadus", 1983.
4. Golubeva A.A. Laste haruldased geneetilised haigused // Meditsiiniliste Interneti-konverentside bülletään. - 2013. - T. 3. - nr 2. - Lk 446.
5. Green N., Stout W., Taylor D., Biology 3 köidet, M, “Maailm”, 1990
6. Jonczyk P., Fijalkowska I., Kiezla Z. DNA polümeraasi subühiku ületootmine. SOS-mutageenide vastu võitlemine // Teaduslik Akadeemia. USA - 1988. - 85. - lk 2124-2127.
7. Dubinin N.P. Uus kaasaegses geneetikas M, “Teadus”, 1989
8. Cannistraro V.D., Taylor D.S. 5-metüültsütosiini deamineerimine tsüklobutaani dimeerides //Molecular Biology. - 2009. - 392. - Lk 1145-1157.
9. Rovenskikh D.N., Maksimov V.N., Tatarnikova N.P., Usov S.A., Voevoda M.I. Molekulaarsete geneetiliste tegurite roll alajäsemete ägeda süvaveenide tromboosi tekke riskis // Venemaa Meditsiiniteaduste Akadeemia Siberi filiaali bülletään. - 2012. - T. 32. - Nr 4. - Lk 90-94.
10. Spradling A.C., Stam D., Beaton A. Ühekordse sisestuse P-elemendi mutatsioonid 25% elutähtsatest Drosophila geenidest // Geneetika. 1999. - lk 135-177.
11. Chugunova O.L., Shumikhina M.V. Kaasaegsed ideed päriliku trombofiilia kohta lastel ja selle rollist neeruhaiguste tekkes // Praktilise pediaatria küsimused. - 2011. - T. 6. - nr 5. - Lk 40-48.
12. Yarygin V.N., Vassiljev V.I. “Bioloogia” // Kõrgkool. 2008. - Lk 84.

Mutatsioonid- geneetilise aparaadi püsivad muutused, mis tekivad ootamatult ja põhjustavad muutusi keha teatud pärilikes omadustes. Mutatsioonidoktriini aluse pani Hollandi botaanik ja geneetik De Vries (1848-1935), kes selle termini välja pakkus. Mutatsiooniteooria peamised sätted on järgmised:

■ mutatsioonid tekivad ootamatult;

■ mutatsioonidest tingitud muutused on stabiilsed ja võivad olla pärilikud;

■ mutatsioonid ei ole suunatud, st võivad olla organismidele kasulikud, kahjulikud või neutraalsed;

■ samad mutatsioonid võivad esineda korduvalt;

■ võime moodustada mutatsioone on kõigi elusorganismide universaalne omadus.

Mutatsioonid rakutüübi järgi, milles toimuvad muutused:

generatiivne - tekivad sugurakkudes ja on päritud sugulisel paljunemisel;

somaatiline - tekivad mittereproduktiivsetes rakkudes ja on päritud vegetatiivse või mittesugulise paljunemise käigus.

Mutatsioonid elutegevuse mõjust:

surmav - põhjustada organismide surma juba enne sündi või enne paljunemisvõime tekkimist;

subletaalne - vähendada üksikisikute elujõulisust;

neutraalne - tavatingimustes ei mõjuta organismide elujõulisust.

Päriliku aparaadi muutuste taga olevad mutatsioonid

Geenimutatsioonid - püsivad muutused üksikutes geenides, mis on põhjustatud nukleiinhappemolekulide nukleotiidjärjestuse rikkumisest. Need mutatsioonid tekivad teatud nukleotiidide kadumise, täiendavate nukleotiidide ilmumise ja nende paigutuse järjekorra muutumise tõttu. Häired DNA struktuuris põhjustavad mutatsioone ainult siis, kui paranemist ei toimu.

Erinevad geenimutatsioonid:

1 ) domineeriv, subdominantne /(ilmuvad osaliselt) ja retsessiivne,

2 ) nukleotiidi kadu(kustutatud), nukleotiidide dubleerimine(dubleerimine), nukleotiidide järjestuse muutus(inversioon), nukleotiidipaari muutus(üleminekud ja transversioonid).

Geenmutatsioonide tähtsus seisneb selles, et need moodustavad enamiku mutatsioonidest, millega on seotud orgaanilise maailma areng ja valik. Samuti on geenimutatsioonid sellise pärilike haiguste rühma nagu geneetilised haigused põhjuseks. Geenihaigused on põhjustatud mutantse geeni toimest ja nende patogenees on seotud ühe geeni saadustega (valgu, ensüümi või struktuurihäire puudumine). Geenihaiguste näiteks on hemofiilia, värvipimedus, albinism, fenüülketonuuria, galaktoseemia, sirprakuline aneemia jne.

Kromosomaalsed mutatsioonid (aberratsioonid) - Need on mutatsioonid, mis tekivad kromosoomide ümberkorralduste tulemusena. Need on tingitud kromosoomide purunemisest koos fragmentide moodustumisega, mis seejärel ühendatakse. Need võivad esineda nii samas kromosoomis kui ka homoloogsete ja mittehomoloogsete kromosoomide vahel.

Erinevad kromosomaalsed mutatsioonid:

■ viga (kustutamine) tekib ühe või teise lõigu kromosoomi kaotuse tõttu;

■ kahekordistamine (dubleerimine) on seotud kromosoomi täiendava duplikaadi segmendi kaasamisega;

■ ümberpööramine (inversioon) täheldatakse, kui kromosoomid purunevad ja sektsioon pöörleb 180°;

■ üleandmine (translokatsioon) - ühe paari kromosoomi osa on kinnitunud mittehomoloogse kromosoomi külge.

Kromosomaalsed mutatsioonid põhjustavad peamiselt raskeid eluga kokkusobimatuid kõrvalekaldeid (puudujäägid ja pöördumised), on peamiseks geenide suurenemise (kahekordistumise) allikaks ja suurendavad organismide varieeruvust geenide rekombinatsiooni (siirde) tõttu.

Genoomsed mutatsioonid- Need on mutatsioonid, mis on seotud muutustega kromosoomikomplektide arvus. Peamised genoomsete mutatsioonide tüübid on:

1) polüploidsus - kromosoomikomplektide arvu suurenemine;

2) kromosoomikomplektide arvu vähenemine;

3) aneuploidsus (või heteroploidsus) - üksikute paaride kromosoomide arvu muutus

polüseemia - kromosoomide arvu suurenemine ühe - trisoomia, kahe (tetrasoomia) või enama kromosoomi võrra;

monosoomia - kromosoomide arvu vähendamine ühe võrra;

nullisoomia - ühe kromosoomipaari täielik puudumine.

Genoomsed mutatsioonid on üks spetsifikatsiooni (polüploidsuse) mehhanisme. neid kasutatakse polüploidsete sortide loomiseks, mida iseloomustab suurem saagikus, et saada kõigi geenide suhtes homosügootseid vorme (vähendades kromosoomikomplektide arvu). Genoomsed mutatsioonid vähendavad organismide elujõulisust ja põhjustavad rühma pärilikke haigusi nagu kromosomaalne. Kromosomaalsed haigused - need on pärilikud haigused, mis on põhjustatud kvantitatiivsetest (polüploidsus, aneuploidsus) või struktuursetest (deletsioonid, inversioonid jne) kromosoomide ümberkorraldustest (näiteks kassi nutmise sündroom (46, 5), Downi sündroom (47, 21+), Edwardsi sündroom (47 ,18+), Turneri sündroom (45, XO), Patau sündroom (47,13+), Klinefelteri sündroom (47, XXY) jne.