Характеристики на видовете мутации. Генни мутации. Молекулярни механизми на мутагенезата. Класификация на генните мутации. Значението на генните мутации за живота на организма. Какво причинява мутации

1. Определяне на променливостта. Класификация на неговите форми.

Изменчивостта е общо свойство на живите организми, което се състои в промени в наследствените характеристики по време на онтогенезата (индивидуалното развитие).

Променливостта на организмите се разделя на два големи типа:

1. фенотипни, които не засягат генотипа и не се наследяват;

2. генотипни, променящи генотипа и следователно предавани по наследство.

Генотипната изменчивост се разделя на комбинирана и мутационна.

Мутационната вариабилност включва геномни, хромозомни и генни мутации.

Геномните мутации се делят на полиплоидия и анеуплоидия

Хромозомните мутации се делят на делеции, дупликации, инверсии, транслокации

2. Фенотипна изменчивост. Норма на реакция на генетично определени черти. Адаптивен характер на модификациите. Фенокопия.

Фенотипната променливост (или ненаследствена модификация) е промяна във фенотипните характеристики на организма под въздействието на фактори на околната среда, без промяна на генотипа.

Например: цветът на козината на хималайския заек зависи от температурата на околната среда.

Нормата на реакцията е диапазонът на променливост, в рамките на който един и същ генотип е способен да произвежда различни фенотипове.

1. широка норма на реакция - когато колебанията на дадена характеристика се проявяват в широк диапазон (например: тен, количество мляко).

2. тясна норма на реакция - когато колебанията в характеристиката са незначителни (например: масленост на млякото).

3. недвусмислена норма на реакция - когато знакът не се променя при никакви условия (например: кръвна група, цвят на очите, форма на очите).

Адаптивният характер на модификациите се крие във факта, че променливостта на модификацията позволява на тялото да се адаптира към променящите се условия на околната среда. Следователно модификациите винаги са полезни.

Ако по време на ембриогенезата тялото е изложено на неблагоприятни фактори, могат да се появят фенотипни промени, които надхвърлят границите на нормалната реакция и нямат адаптивен характер; те се наричат ​​морфози на развитието. Например, дете се ражда без крайници или с цепнатина на устната.

Фенокопиите са морфози на развитието, които са много трудни за разграничаване от наследствени промени (заболявания).

Например: ако една бременна жена е боледувала от рубеола, тя може да има дете с катаракта. Но тази патология може да се появи и в резултат на мутация. В първия случай говорим за фенокопия.

Диагнозата "фенокопия" е важна за бъдещата прогноза, тъй като при фенокопия генетичният материал не се променя, тоест остава нормален.

3. Комбинативна изменчивост. Значението на комбинираната изменчивост за осигуряване на генетичното разнообразие на хората.

Комбинативната изменчивост е появата в потомците на нови комбинации от гени, които техните родители не са имали.

Комбинативната променливост се свързва с:

с преминаване в мейотична профаза 1.

с независимо разминаване на хомоложни хромозоми в анафаза на мейоза 1.

с произволна комбинация от гамети по време на оплождането.

Значението на комбинираната изменчивост – осигурява генетично разнообразие на индивидите в рамките на един вид, което е важно за естествения подбор и еволюцията.

4. Мутационна изменчивост. Основни положения на теорията на мутациите.

Хуго де Врис, холандски учен, въвежда термина "мутация" през 1901 г.

Мутацията е явление на периодични, внезапни промени в наследствена черта.

Процесът на възникване на мутации се нарича мутагенеза, а организъм, който придобива нови характеристики в процеса на мутагенеза, се нарича мутант.

Основни положения на теорията за мутациите според Хуго де Вриз.

1. мутациите възникват внезапно без никакви преходи.

2. получените форми са доста стабилни.

3. мутациите са качествени промени.

4. възникват мутации в различни посоки. те могат да бъдат както полезни, така и вредни.

5. Едни и същи мутации могат да се появят многократно.

5. Класификация на мутациите.

I. По произход.

1. Спонтанни мутации. Спонтанни или естествени мутации възникват при нормални природни условия.

2. Индуцирани мутации. Индуцирани или изкуствени мутации възникват, когато тялото е изложено на мутагенни фактори.

А. физически (йонизиращо лъчение, UV лъчи, висока температура и др.)

b. химически (соли на тежки метали, азотиста киселина, свободни радикали, битови и промишлени отпадъци, лекарства).

II. По място на произход.

А. Соматичните мутации възникват в соматичните клетки и се наследяват от потомците на клетките, в които са възникнали. Те не се предават от поколение на поколение.

b. Генеративните мутации възникват в зародишните клетки и се предават от поколение на поколение.

III. Според характера на фенотипните промени.

1. Морфологични мутации, характеризиращи се с промени в структурата на орган или на организма като цяло.

2. Физиологични мутации, характеризиращи се с промени в органа или организма като цяло.

3. Биохимични мутации, свързани с промени в макромолекулата.

IV. Чрез въздействие върху жизнеността на организма.

1. Леталните мутации в 100% от случаите водят до смърт на организма поради дефекти, несъвместими с живота.

2. Полулеталните мутации водят до смърт в 50-90% от случаите. Обикновено организмите с такива мутации не оцеляват до репродуктивна възраст.

3. Условно летални мутации, при едни условия организмът загива, но при други условия оцелява (галактоземия).

4. Полезните мутации повишават жизнеспособността на организма и се използват в развъждането.

V. Според характера на промените в наследствения материал.

1. Генни мутации.

2. Хромозомни мутации.

6. Генни мутации, определение. Механизми на възникване на спонтанни генни мутации.

Генните мутации или точковите мутации са мутации, които възникват в гени на нуклеотидно ниво, при които се променя структурата на гена, молекулата на иРНК се променя, последователността на аминокиселините в протеина се променя и черта се променя в тялото.

Видове генни мутации:

- missenseмутации - замяната на 1 нуклеотид в триплет с друг ще доведе до включването на друга аминокиселина в полипептидната верига на протеина, която обикновено не трябва да присъства, а това ще доведе до промени в свойствата и функциите на протеина.

Пример: заместване на глутаминовата киселина с валин в молекулата на хемоглобина.

CTT – глутаминова киселина, CAT – валин

Ако такава мутация възникне в гена, който кодира β веригата на хемоглобиновия протеин, тогава валинът се включва в β веригата вместо глутаминовата киселина → в резултат на такава мутация свойствата и функциите на хемоглобиновия протеин се променят и HbS се появява вместо нормален HbA, в резултат на което човек развива сърповидно-клетъчна анемия (промени в червените кръвни клетки).

- глупостимутации - замяната на 1 нуклеотид в триплет с друг ще доведе до факта, че генетично значимият триплет ще се превърне в стоп кодон, което води до прекратяване на синтеза на полипептидната верига на протеина. Пример: UAC – тирозин. UAA – стоп кодон.

Мутации с изместване на рамката за четене на наследствената информация.

Ако в резултат на генна мутация в организма се появи нова характеристика (например полидактилия), тогава те се наричат ​​неоморфни.

ако в резултат на генна мутация тялото губи черта (например при PKU изчезва ензим), тогава те се наричат ​​аморфни.

- seimsenseмутации - замяната на нуклеотид в триплет води до появата на синонимен триплет, който кодира същия протеин. Това се дължи на израждането на генетичния код. Например: CTT – глутамин CTT – глутамин.

Механизми на възникване на генни мутации (заместване, вмъкване, загуба).

ДНК се състои от 2 полинуклеотидни вериги. Първо настъпва промяна в 1-вата верига на ДНК - това е полумутационно състояние или „първично увреждане на ДНК“. Всяка секунда в една клетка възниква 1 първично увреждане на ДНК.

Когато увреждането се премести във втората верига на ДНК, те казват, че е фиксирана мутация, тоест настъпила е „пълна мутация“.

Първично увреждане на ДНК възниква, когато механизмите на репликация, транскрипция и кросинговър са нарушени

7. Честота на генните мутации. Мутациите са директни и обратни, доминантни и рецесивни.

При хората честотата на мутациите = 1x10 –4 – 1x10 –7, т.е. средно 20–30% от човешките гамети във всяко поколение са мутантни.

При Drosophila честотата на мутация = 1x10 –5, т.е. 1 гамета от 100 хиляди носи генна мутация.

А. Директната мутация (рецесивна) е мутация на ген от доминантно състояние в рецесивно състояние: A → a.

b. Обратната мутация (доминираща) е мутация на ген от рецесивно състояние в доминантно състояние: a → A.

Генни мутации се срещат във всички организми; гените мутират в различни посоки и с различна честота. Гените, които рядко мутират, се наричат ​​стабилни, а гените, които често мутират, се наричат ​​​​променливи.

8. Законът за хомоложните серии в наследствената променливост Н. И. Вавилов.

Мутацията възниква в различни посоки, т.е. случайно. Тези злополуки обаче са обект на модел, открит през 1920 г. Вавилов. Той формулира закона за хомоложните редове в наследствената изменчивост.

„Видовете и родовете, които са генетично близки, се характеризират с подобни серии от наследствена променливост с такава редовност, че, познавайки серията от форми в рамките на един вид, може да се предвиди съществуването на паралелни форми в други видове и родове.“

Този закон ни позволява да предвидим наличието на определена черта в индивиди от различни родове на едно и също семейство. По този начин се прогнозира наличието на безалкалоидна лупина в природата, т.к в семейството на бобовите има родове боб, грах и боб, които не съдържат алкалоиди.

В медицината законът на Вавилов позволява използването на животни, генетично близки до човека, като генетични модели. Те се използват за експерименти за изследване на генетични заболявания. Например, катаракта се изследва при мишки и кучета; хемофилия - при кучета, вродена глухота - при мишки, морски свинчета, кучета.

Законът на Вавилов ни позволява да предвидим появата на индуцирани мутации, неизвестни на науката, които могат да бъдат използвани в развъждането за създаване на растителни форми, ценни за хората.

9. Антимутационни бариери на тялото.

- Точност на репликацията на ДНК.Понякога възникват грешки по време на репликацията, тогава се активират механизми за самокоригиране, които са насочени към елиминиране на неправилния нуклеотид. Ензимът ДНК полимераза играе важна роля и процентът на грешката е намален 10 пъти (от 10 –5 на 10 –6).

- Дегенерация на генетичния код. Няколко триплета могат да кодират 1 аминокиселина, така че заместването на 1 нуклеотид в триплет в някои случаи не изкривява наследствената информация. Например CTT и CTC са глутаминова киселина.

- Извличаненякои гени, отговорни за важни макромолекули: rRNA, tRNA, хистонови протеини, т.е. образуват се много копия на тези гени. Тези гени са част от умерено повтарящи се последователности.

- ДНК излишък– 99% е излишно и мутагенният фактор по-често попада в тези 99% безсмислени последователности.

- Сдвояване на хромозомив диплоидния набор. В хетерозиготно състояние не се появяват много вредни мутации.

- Бранемутантни зародишни клетки.

- възстановяване на ДНК.

10. Възстановяване на генетичен материал. .

Ремонтът на ДНК е отстраняването на първичните увреждания от ДНК и замяната й с нормални структури.

Има две форми на възстановяване: светло и тъмно

A. Светлинна репарация (или ензимна фотореактивация). Възстановяващите ензими са активни само при наличие на светлина. Тази форма на възстановяване е насочена към премахване на първично увреждане на ДНК, причинено от ултравиолетовите лъчи.

Под въздействието на ултравиолетовите лъчи се активират пиримидиновите азотни бази в ДНК, което води до образуването на връзки между пиримидиновите азотни бази, които са разположени наблизо в една и съща ДНК верига, т.е. образуват се пиримидинови димери. Най-често възникват връзки: T=T; Т=С; C=C.

Обикновено в ДНК няма пиримидинови димери. Образуването им води до изкривяване на наследствената информация и нарушаване на нормалния ход на репликация и транскрипция, което в последствие води до генни мутации.

Същността на фотореактивацията: в ядрото има специален (фотореактивиращ) ензим, който е активен само в присъствието на светлина; този ензим разрушава пиримидиновите димери, т.е. разрушава връзките, възникнали между пиримидиновите азотни основи под въздействието на UV лъчи.

Ремонтът на тъмнината става на тъмно и на светло, тоест активността на ензимите не зависи от наличието на светлина. Разделя се на предрепликативен ремонт и пострепликативен ремонт.

Предварителната репликация се извършва преди репликацията на ДНК и много ензими участват в този процес:

o Ендонуклеаза

o Екзонуклеаза

o ДНК полимераза

o ДНК лигаза

Етап 1. Ензимът ендонуклеаза намира увредената зона и я изрязва.

Етап 2. Ензимът екзонуклеаза премахва увредената област от ДНК (изрязване), което води до празнина.

Етап 3. Ензимът ДНК полимераза синтезира липсващия участък. Синтезът се осъществява на принципа на взаимното допълване.

Етап 4. Лигазните ензими свързват или зашиват новосинтезирания регион към ДНК веригата. По този начин първоначалното увреждане на ДНК се поправя.

Пострепликативен ремонт.

Да кажем, че има първично увреждане на ДНК.

Етап 1. Процесът на репликация на ДНК започва. Ензимът ДНК полимераза синтезира нова верига, която е напълно комплементарна на старата непокътната верига.

Етап 2. Ензимът ДНК полимераза синтезира друга нова верига, но заобикаля зоната, където се намира увреждането. В резултат на това се образува празнина във втората нова ДНК верига.

Етап 3. В края на репликацията ензимът ДНК полимераза синтезира липсващата секция, комплементарна на новата ДНК верига.

Етап 4. След това ензимът лигаза свързва новосинтезирания участък с ДНК веригата, където е имало празнина. По този начин първичното увреждане на ДНК не се прехвърля към друга нова верига, тоест мутацията не е фиксирана.

Впоследствие първичното увреждане на ДНК може да бъде елиминирано по време на предрепликативното възстановяване.

11. Мутации, свързани с нарушено възстановяване на ДНК и тяхната роля в патологията.

Способността за възстановяване в организмите е развита и консолидирана по време на еволюцията. Колкото по-висока е активността на ремонтните ензими, толкова по-стабилен е наследственият материал. Съответните гени са отговорни за ремонтните ензими, така че ако възникне мутация в тези гени, активността на ремонтните ензими намалява. В този случай човек развива тежки наследствени заболявания, които са свързани с намаляване на активността на ремонтните ензими.

Има повече от 100 такива заболявания при хората.Някои от тях:

Анемия на Фанкони– намаляване на броя на червените кръвни клетки, загуба на слуха, нарушения в сърдечно-съдовата система, деформация на пръстите, микроцефалия.

Синдром на Блум - ниско тегло при раждане на новороденото, забавен растеж, повишена чувствителност към вирусни инфекции, повишен риск от рак. Характерен признак: при кратък престой на слънчева светлина върху кожата на лицето се появява пигментация във формата на пеперуда (разширяване на кръвоносните капиляри).

Пигментна ксеродерма– по кожата се появяват изгаряния от светлина, които скоро се израждат в рак на кожата (при такива пациенти ракът се среща 20 000 пъти по-често). Пациентите са принудени да живеят на изкуствено осветление.

Честотата на заболяването е 1: 250 000 (Европа, САЩ) и 1: 40 000 (Япония)

Два вида прогерия– преждевременно стареене на организма.

12. Генни заболявания, механизми на тяхното развитие, унаследяване, честота на възникване.

Генните заболявания (или молекулярните заболявания) са доста широко представени при хората, има повече от 1000 от тях.

Особена група сред тях са вродените метаболитни дефекти. Тези заболявания са описани за първи път от A. Garod през 1902 г. Симптомите на тези заболявания са различни, но винаги има нарушение на трансформацията на веществата в тялото. В този случай някои вещества ще бъдат в излишък, други в дефицит. Например, вещество (А) навлиза в тялото и по-нататък се превръща под действието на ензими в вещество (В). След това субстанция (B) трябва да се превърне в субстанция (C), но това се предотвратява от мутационен блок

(), в резултат вещество (C) ще бъде в недостиг, а вещество (B) ще бъде в излишък.

Примери за някои заболявания, причинени от вродени метаболитни дефекти.

PKU(фенилкетонурия, вродена деменция). Генетичното заболяване, унаследено по автозомно-рецесивен начин, се среща с честота 1:10 000. Фенилаланинът е основна аминокиселина за изграждането на протеинови молекули и освен това служи като прекурсор на хормоните на щитовидната жлеза (тироксин), адреналин и меланин. Аминокиселината фенилаланин в чернодробните клетки трябва да се преобразува от ензим (фенилаланин-4-хидроксилаза) в тирозин. Ако ензимът, отговорен за тази трансформация, липсва или неговата активност е намалена, съдържанието на фенилаланин в кръвта ще се увеличи рязко, а съдържанието на тирозин ще бъде намалено. Излишъкът на фенилаланин в кръвта води до появата на неговите производни (фенилоцетна, фениллактична, фенилпирогроздена и други кетонови киселини), които се екскретират с урината и също имат токсичен ефект върху клетките на централната нервна система, което води до деменция.

С навременна диагноза и прехвърляне на бебето на диета, лишена от фенилаланин, може да се предотврати развитието на заболяването.

Албинизмът е често срещан.Генетичното заболяване се наследява по автозомно-рецесивен начин. Обикновено аминокиселината тирозин участва в синтеза на тъканни пигменти. Ако възникне мутационен блок, ензимът отсъства или неговата активност е намалена, тогава тъканните пигменти не се синтезират. В тези случаи кожата има млечнобял цвят, косата е много светла, поради липсата на пигмент в ретината, кръвоносните съдове са видими, очите имат червеникаво-розов цвят и повишена чувствителност към светлина.

Алкапнонурия. Генетичното заболяване, унаследено по автозомно-рецесивен начин, се среща с честота 3-5:1 000 000. Заболяването е свързано с нарушение на превръщането на хомогентизинова киселина, в резултат на което тази киселина се натрупва в организма. Екскретирана в урината, тази киселина води до развитие на бъбречни заболявания, освен това алкализираната урина с тази аномалия бързо потъмнява. Заболяването се проявява и като оцветяване на хрущялната тъкан, а артритът се развива в напреднала възраст. По този начин заболяването е придружено от увреждане на бъбреците и ставите.

Генни заболявания, свързани с нарушения на въглехидратния метаболизъм.

Галактоземия. Генетичното заболяване, унаследено по автозомно-рецесивен начин, се среща с честота 1:35 000-40 000 деца.

Кръвта на новороденото съдържа монозахарида галактоза, който се образува при разграждането на млечния дизахарид. лактозаза глюкоза и галактоза. Галактозата не се усвоява директно от тялото, тя трябва да бъде превърната от специален ензим в смилаема форма - глюкозо-1-фосфат.

Наследственото заболяване галактоземия се причинява от дисфункция на гена, който контролира синтеза на ензимния протеин, който превръща галактозата в смилаема форма. В кръвта на болните деца ще има много малко от този ензим и много галактоза, което се определя чрез биохимичен анализ.

Ако диагнозата е поставена в първите дни след раждането на детето, тогава то се храни с адаптирани млечни захари и детето се развива нормално. В противен случай детето расте слабоумно.

Кистозна фиброза. Генетичното заболяване, унаследено по автозомно-рецесивен начин, се среща с честота 1:2000-2500. Заболяването е свързано с мутация в гена, който отговаря за протеина носител, вграден в плазмената мембрана на клетките. Този протеин регулира пропускливостта на мембраната за Na и Ca йони. Ако пропускливостта на тези йони в клетките на екзокринните жлези е нарушена, жлезите започват да произвеждат гъст, вискозен секрет, който затваря каналите на екзокринните жлези.

Има белодробна и чревна форма на кистозна фиброза.

Синдром на Марфан.Генетичното заболяване се наследява по автозомно-доминантен начин. Свързано с нарушение на метаболизма на протеина фибрилин в съединителната тъкан, което се проявява с комплекс от симптоми: "паяк" пръсти (арахнодактилия), висок ръст, сублуксация на лещата, сърдечни и съдови дефекти, повишено освобождаване на адреналин в кръв, прегърбване, хлътнал гръден кош, висок свод на стъпалото, слабост на връзки и сухожилия и др. За първи път е описано през 1896 г. от френския педиатър Антонио Марфан.

ЛЕКЦИЯ 10 Структурни мутации на хромозомите.

1. Структурни мутации на хромозомите (хромозомни аберации).

Разграничават се следните видове хромозомни аберации.

– изтривания

– дублиране

– инверсии

– пръстенови хромозоми

– транслокации

– транспозиции

С тези мутации се променя структурата на хромозомите, редът на гените в хромозомите се променя и дозата на гените в генотипа се променя. Тези мутации се срещат във всички организми, те са:

Спонтанен (причинен от фактор с неизвестна природа) и индуциран (естеството на фактора, причинил мутацията, е известно)

Соматични (засягащи наследствения материал на соматичните клетки) и генеративни (промени в наследствения материал на гаметите)

Полезно и вредно (последното е много по-често)

Балансиран (генотипната система не се променя, което означава, че фенотипът не се променя) и небалансиран (генотипната система се променя, което означава, че фенотипът също се променя

Ако мутацията засяга две хромозоми, те говорят за междухромозомни пренареждания.

Ако мутацията засяга хромозома 1, говорим за интрахромозомни пренареждания.

2. Механизми на възникване на структурни мутации на хромозомите.

Хипотезата „разединение-връзка“. Смята се, че прекъсванията се случват в една или повече хромозоми. Образуват се хромозомни участъци, които след това се свързват, но в различна последователност. Ако прекъсването се случи преди репликацията на ДНК, тогава в този процес участват 2 хроматиди - това са изохроматиденпразнина Ако след репликацията на ДНК настъпи прекъсване, тогава в процеса участва 1 хроматид - това хроматидпразнина

Втората хипотеза: между нехомоложни хромозоми протича процес, подобен на кръстосването, т.е. нехомоложнихромозомни обменни участъци.

3. Делеции, тяхната същност, форми, фенотипен ефект. Псевдодоминация..

Делеция (дефицит) е загуба на част от хромозома.

1 прекъсване може да възникне в хромозомата и тя ще загуби крайната област, която ще бъде унищожена от ензими (дефицит)

може да има две прекъсвания в хромозомата със загуба на централната област, която също ще бъде унищожена от ензими (интерстициална делеция).

В хомозиготно състояние делециите винаги са смъртоносни; в хетерозиготно състояние те се проявяват като множество дефекти в развитието.

Откриване на изтриване:

Диференциално оцветяване на хромозоми

Според формата на примката, която се образува по време на конюгацията на хомоложни хромозоми в профаза на мейоза 1. Примката се появява на нормална хромозома.

Делецията е проучена за първи път при мухата Drosophila, което води до загуба на част от X хромозомата. В хомозиготно състояние тази мутация е летална, а в хетерозиготно състояние се проявява фенотипно като прорез на крилото (Notch мутация). При анализа на тази мутация беше идентифицирано специално явление, наречено псевдодоминиране. В този случай рецесивният алел се проявява фенотипно, тъй като областта на хромозомата с доминантния алел се губи поради делеция.

При хората делеции най-често се срещат в хромозоми от 1 до 18. Например, делеция на късото рамо на петата хромозома в хетерозиготно състояние се проявява фенотипно като синдром на "Cry the Cat". Детето се ражда с голям брой патологии, живее от 5 дни до месец (много рядко до 10 години), плачът му прилича на рязкото мяукане на котка.

Интерстициална делеция може да възникне на хромозома 21 или 22 на хематопоетичните стволови клетки. В хетерозиготно състояние се проявява фенотипно като пернициозна анемия.

4. Дублиране, инверсии, хромирани пръстени. Механизъм на възникване. Фенотипна проява.

Дублиране– удвояване на участък от хромозома (този участък може да се повтаря многократно). Дублирането може да бъде директно или обратно.

С тези мутации се увеличава дозата на гените в генотипа и в хомозиготно състояние тези мутации са летални. В хетерозиготно състояние те се проявяват с множество дефекти в развитието. Въпреки това, тези мутации може да са изиграли роля по време на еволюцията. Генните семейства на хемоглобина може да са възникнали по този начин.

Може би многократно повтарящи се последователности от ДНК нуклеотиди са се появили в резултат на дублиране.

Откриване на дублиране:

Фигура на примка в профаза на мейозата 1. Примката възниква върху мутирала хромозома.

Инверсия –откъсване на участък от хромозома, завъртане на 180° и прикрепяне към старото място. По време на инверсии дозата на гените не се променя, но редът на гените в хромозомата се променя, т.е. сменя се групата на съединителя. Няма крайни обръщания.

В хомозиготно състояние инверсиите са смъртоносни; в хетерозиготно състояние те се проявяват като множество дефекти в развитието.

Откриване на инверсии:

Диференциално оцветяване.

Фигура под формата на две срещуположно разположени бримки в профаза на мейоза 1.

Има 2 вида инверсии:

парацентрична инверсия, която не засяга центромера, т.к настъпват прекъсвания в едно рамо на хромозома

перицентрична инверсия, която засяга центромера, т.к счупвания се появяват от двете страни на центромера.

При перицентрична инверсия конфигурацията на хромозомата може да се промени (ако краищата на завъртените секции не са симетрични). И това прави последващото спрежение невъзможно.

Фенотипното проявление на инверсиите е най-леко в сравнение с други хромозомни аберации. Ако рецесивните хомозиготи умрат, тогава хетерозиготите най-често изпитват безплодие.

Пръстенови хромозоми. Обикновено в човешкия кариотип няма пръстеновидни хромозоми. Те могат да се появят, когато тялото е изложено на мутагенни фактори, особено радиоактивно лъчение.

В този случай в хромозомата се появяват 2 прекъсвания и полученият участък се затваря в пръстен. Ако пръстенна хромозома съдържа центромер, тогава се образува центричен пръстен. Ако няма центромер, тогава се образува ацентричен пръстен, който се разрушава от ензими и не се наследява.

Пръстеновите хромозоми се откриват чрез кариотипиране.

В хомозиготно състояние тези мутации са летални, а в хетерозиготно състояние те се появяват фенотипно като делеции.

Пръстеновите хромозоми са маркери за излагане на радиация. Колкото по-висока е дозата на радиация, толкова повече пръстенни хромозоми има и толкова по-лоша е прогнозата.

5. Транслокации, тяхната същност. Реципрочни транслокации, тяхната характеристика и медицинско значение. Робъртсънови транслокации и тяхната роля в наследствената патология.

Транслокацията е движението на част от хромозомата. Има взаимни (реципрочни) и нереципрочни (транспозиция) транслокации.

Реципрочни транслокации възникват, когато две нехомоложни хромозоми разменят своите секции.

Специална група транслокации са Робертсоновите транслокации (центрични сливания). Акроцентричните хромозоми са засегнати - те губят късите си рамена и дългите им рамена са свързани.

Причината за 4-5% от случаите на раждане на новородено дете са Робертсонови транслокации. В този случай дългото рамо на хромозома 21 се премества към една от хромозомите от група D (13, 14, 15, често участва хромозома 14).

Видове яйцеклетки сперматозоиди зигота Последици

14 + 14, 21 14,14,21 монозомия 21 (смъртоносна)

14/21,21 + 14, 21 14/21,21,14,21 тризомия 21 (надолу)

21 + 14, 21 21,14,21, монозомия 14 (смъртоносна)

14,14/21 + 14, 21 14,14/21,14,21 тризомия 14 (летална)

14/21 + 14, 21 14/21,14,21 фенотипно здрави

Както виждаме, жена с Робертсонова транслокация може да роди здраво дете.

Загубата на къси рамена не засяга нищо, тъй като там се намират зоните, образуващи ядрото, и те също са в други хромозоми.

Пациент с транслокационна форма на синдрома на Даун има 46 хромозоми в клетките си. Яйчникът след транслокацията ще има 45 хромозоми. Въпреки това, при балансирана мутация жената ще има 45 хромозоми.

Откриване на транслокации:

Диференциално оцветяване.

Фигура на кръст в профаза на мейоза 1.

6. Транспозиции. Мобилни генетични елементи. Механизми на движение през генома и значение.

Ако транслокациите не са реципрочни, тогава се говори за транспониране.

Специална група транспозони са мобилните генетични елементи (MGE) или скачащи гени, които се намират във всички организми. В мухата Drosophila те съставляват 5% от генома. При хората MGEs са групирани в семейството на ALU.

MGE се състоят от 300-400 нуклеотида, повтарящи се 300 хиляди пъти в човешкия геном.

В краищата на MGE има нуклеотидни повторения, състоящи се от 50-100 нуклеотида. Повторенията могат да бъдат напред или назад. Нуклеотидните повторения изглежда влияят върху движението на MGE.

Има два варианта за движение на MGE в целия геном.

1. използвайки процеса на обратна транскрипция. Това изисква ензима обратна транскриптаза (ревертаза). Тази опция се извършва на няколко етапа:

върху ДНК, ензимът РНК полимераза (друго име е транскриптаза) синтезира иРНК,

В иРНК ензимът обратна транскриптаза синтезира една верига от ДНК,

Ензимът ДНК полимераза осигурява синтеза на втората верига на ДНК,

синтезираният фрагмент се затваря в пръстен,

ДНК пръстенът се вмъква в друга хромозома или на друго място на същата хромозома.

2. използване на ензима транспозаза, който изрязва MGE и го прехвърля на друга хромозома или на друго място на същата хромозома

По време на еволюцията MGE изигра положителна роля, т.к те извършиха трансфер на генетична информация от един вид организми към други. Важна роля в това изиграха ретровирусите, които съдържат РНК като наследствен материал и също така съдържат обратна транскриптаза.

MGE се движат в генома много рядко, едно движение на стотици хиляди събития в клетката (честота на движение 1 x 10–5).

Във всеки конкретен организъм MGEs не играят положителна роля, т.к движейки се през генома, те променят функционирането на гените и причиняват генни и хромозомни мутации.

7. Индуцирана мутагенеза. Физични, химични и биологични мутагенни фактори.

Индуцираните мутации възникват, когато върху тялото действат мутагенни фактори, които се разделят на 3 групи:

Физически (UVL, рентгенови и радиационни лъчения, електромагнитни полета, високи температури).

По този начин йонизиращото лъчение може да действа директно върху молекулите на ДНК и РНК, причинявайки увреждане (генни мутации) в тях. Косвеното въздействие на това

мутагенът върху наследствения апарат на клетките се състои в образуването на генотоксични вещества (H 2 O 2, OH -, O 2 -,).

Химически мутагенни фактори. Има над 2 милиона химикала, които могат да причинят мутации. Това са соли на тежки метали, химически аналози на азотни основи (5-бромоурацил), алкилиращи съединения (CH3, C2H5).

8. Радиационни мутации. Генетична опасност от замърсяване на околната среда.

Радиационните мутации са мутации, причинени от радиация. През 1927 г. американският генетик Хайнрих Мелер за първи път показва, че облъчването с рентгенови лъчи води до значително увеличаване на честотата на мутациите при дрозофилите. Тази работа бележи началото на ново направление в биологията - радиационната генетика. Благодарение на множеството изследвания, извършени през последните десетилетия, сега знаем, че когато елементарни частици (кванти, електрони, протони и неутрони) навлизат в ядрото, водните молекули се йонизират с образуването на свободни радикали (OH -, O 2 -). Притежавайки голяма химическа активност, те причиняват разкъсвания на ДНК, увреждане на нуклеотидите или тяхното разрушаване; всичко това води до появата на мутации.

Тъй като човекът е отворена система, различни фактори на замърсяване на околната среда могат да навлязат в човешкото тяло. Много от тези фактори могат да променят или увредят наследствения материал на живите клетки. Последствията от тези фактори са толкова сериозни, че човечеството не може да пренебрегне замърсяването на околната среда.

9. Мутагенеза и канцерогенеза.

Мутационната теория за рака е предложена за първи път от Hugo De Vries през 1901 г. В днешно време има много теории за канцерогенезата.

Една от тях е генната теория за канцерогенезата. Известно е, че човешкият геном съдържа повече от 60 онкогена, които могат да регулират деленето на клетките. Те са в неактивно състояние под формата на протоонкогени. Под въздействието на различни мутагенни фактори протоонкогените се активират и се превръщат в онкогени, които предизвикват интензивна клетъчна пролиферация и развитие на тумори.

ЛЕКЦИЯ 11 Мутации в броя на хромозомите. Хаплоидия, полиплоидия,

Анеуплоидия.

1. Същността на мутациите на броя на хромозомите, причините и механизмите на възникване.

Всеки тип организъм се характеризира със собствен кариотип. Постоянството на кариотипа в продължение на няколко поколения се поддържа чрез процесите на митоза и мейоза. Понякога по време на митоза или мейоза сегрегацията на хромозомите се нарушава, което води до клетки с променен брой хромозоми. В клетките броят на цели хаплоидни набори от хромозоми може да се промени, в който случай мутации като:

Хаплоидия - единичен набор от хромозоми (n)

Полиплоидия - увеличаване на броя на хромозомите, което е кратно на хаплоидния набор (3n, 4n и т.н.)

Анеуплоидията е промяна в броя на отделните хромозоми (46 +1).

Наборът от хромозоми може да се промени както в соматичните клетки, така и в зародишните клетки.

Причини за нарушения на хромозомната дивергенция:

повишен цитоплазмен вискозитет

промяна в полярността на клетката

дисфункция на шпиндела.

Всички тези причини водят до така нареченото явление „анафазен лаг“.

Това означава, че по време на анафазата на митозата или мейозата хромозомите се разпределят неравномерно, т.е. някоя хромозома или група от хромозоми не се справя с останалите хромозоми и се губи от една от дъщерните клетки.

2. Хаплоидия, характер на промените в кариотипа, разпространение, фенотипна проява.

Хаплоидията е намаляване на броя на хромозомите в клетките на организма до хаплоидни. В клетките броят на хромозомите и дозата на гените рязко намаляват, т.е. променя се генотипната система, което означава, че се променя и фенотипът.

Ако от горното е станало ясно какво правят гените, тогава също трябва да е ясно, че промените в структурата на гена, последователността от нуклеотиди, могат да доведат до промени в протеина, кодиран от този ген. Промените в структурата на гена се наричат ​​мутации. Тези промени в структурата на гена могат да възникнат по различни причини, вариращи от случайни грешки по време на дублиране на ДНК до ефекта на йонизиращо лъчение или специални химикали, наречени мутагени върху гена. Първият вид промени води до така наречените спонтанни мутации, а вторият - до индуцирани мутации. В зародишните клетки могат да възникнат генни мутации, след което те ще бъдат предадени на следващото поколение и някои от тях ще доведат до развитие на наследствено заболяване. Мутации в гените се срещат и в соматичните клетки. В този случай те ще бъдат наследени само в специфичен клонинг на клетки, които произхождат от мутантната клетка. Известно е, че мутациите в гените на соматичните клетки могат в някои случаи да причинят рак.

Видове генни мутации

Един от най-често срещаните видове мутации е заместването на една двойка азотни бази. Такова заместване може да няма последствия за структурата на полипептидната верига, кодирана от гена, поради израждането на генетичния код. Заместването на третата азотна основа в триплет почти никога няма да има никакви последствия. Такива мутации се наричат ​​тихи замествания. В същото време еднонуклеотидните замествания могат да причинят замяната на една аминокиселина с друга поради промяна в генетичния код на мутиралия триплет.

Промяна на единична нуклеотидна база в триплет може да го превърне в стоп кодон. Тъй като тези иРНК кодони спират транслацията на полипептидната верига, синтезираната полипептидна верига се скъсява в сравнение с нормалната верига. Мутациите, които причиняват образуването на стоп кодон, се наричат ​​безсмислени мутации.

В резултат на безсмислена мутация, при която A-T се заменя с G-C в ДНК молекула, синтезът в полипептидната верига спира на стоп кодона.

Еднонуклеотидно заместване в нормално разположен стоп кодон, напротив, може да го направи смислен и тогава мутантната иРНК, а след това и мутантният полипептид, се оказват по-дълги от нормалните.

Следващият клас молекулни мутации са делеции (загуби) или вмъквания (вмъквания) на нуклеотиди. Когато триплет от нуклеотиди се изтрие или вмъкне, тогава, ако този триплет е кодиращ, или определена аминокиселина изчезва в полипептида, или се появява нова аминокиселина. Въпреки това, ако в резултат на делеция или вмъкване се вмъкнат или изтрият определен брой нуклеотиди, които не са кратни на три, тогава значението за всички останали след вмъкването или изтриването на кодоните на иРНК молекулата се променя или Е загубен. Такива мутации се наричат ​​мутации с изместване на кадрите. Те често водят до образуването на стоп кодон в нуклеотидната последователност на иРНК след инсерцията или делецията.

Конверсията на ген е директното прехвърляне на фрагмент от един алел към друг алел или фрагмент от псевдоген към ген. Тъй като има много мутации в псевдогена, такъв трансфер нарушава структурата на нормален ген и може да се счита за мутация. За да се осъществи генна конверсия между псевдоген и ген, е необходимо тяхното сдвояване и последващо нетипично кръстосване, при което настъпват прекъсвания в ДНК веригите.

Наскоро беше открит нов и напълно неочакван тип мутация, която се проявява чрез увеличаване на броя на повторенията (най-често тринуклеотидни), но случаи на увеличаване на броя на повторенията, състоящи се от 5 и дори 12 нуклеотида, разположени както в екзони на гени и интрони или дори нетранслирани области на гени, също са описани. Тези мутации се наричат ​​динамични или нестабилни. Повечето заболявания, причинени от мутации, свързани с разширяване на повторната зона, са наследствени неврологични заболявания. Това са хорея на Хънтингтън, спинална и булбарна мускулна атрофия, спиноцеребеларна атаксия, миотонична дистрофия, атаксия на Фридрих.

Механизмът за разширяване на повторната зона не е напълно разбран. В една популация здравите индивиди обикновено проявяват известна вариация в броя на нуклеотидните повторения, открити в различни гени. Броят на нуклеотидните повторения се унаследява както през поколенията, така и по време на деленето на соматични клетки. Въпреки това, след като броят на повторенията, който варира за различните гени, надвиши определен критичен праг, който също варира за различните гени, те обикновено стават нестабилни и могат да увеличат размера си или по време на мейозата, или при първите деления на оплодената яйцеклетка.

Ефекти от генна мутация

Повечето автозомно-рецесивни заболявания са резултат от загуба на функцията на съответния мутантен ген. Това се проявява чрез рязко намаляване на ензимната активност (най-често), което може да се дължи на намаляване или на техния синтез, или на тяхната стабилност. В случай, че функцията на съответния протеин напълно липсва, генната мутация с този ефект се нарича нулев алел. Една и съща мутация може да се прояви по различен начин при различни индивиди, независимо от нивото, на което се оценяват нейните ефекти: молекулярно, биохимично или фенотипно. Причините за тези различия могат да се крият във влиянието на мутациите на други гени върху проявлението, както и външни екологични причини, ако се разбират достатъчно широко.

Сред мутациите със загуба на функция е обичайно да се разграничават доминантните отрицателни мутации. Те включват мутации, които не само водят до намаляване или загуба на функцията на техния собствен продукт, но също така нарушават функцията на съответния нормален алел. Най-често прояви на доминантни отрицателни мутации се откриват в протеини, състоящи се от две или повече полипептидни вериги, като колагени.

Беше естествено да се очаква, че с репликацията на ДНК, която се случва по време на всяко клетъчно делене, трябва да се появят доста молекулярни мутации. Това обаче всъщност не е така, тъй като възстановяването на увреждане на ДНК се извършва в клетките. Известно е, че в този процес участват няколко десетки ензими. Те разпознават променената база, отстраняват я чрез разрязване на ДНК веригата и я заменят с правилната база, използвайки комплементарната, непокътната ДНК верига.

Разпознаването на променената база в ДНК веригата чрез възстановителни ензими се дължи на факта, че правилното сдвояване на променения нуклеотид с комплементарната база на втората ДНК верига е нарушено. Съществуват и механизми за възстановяване на други видове увреждания на ДНК. Смята се, че повече от 99% от всички новопоявили се молекулярни мутации обикновено се поправят. Ако обаче възникнат мутации в гените, които контролират синтеза на възстановителни ензими, тогава честотата на спонтанните и предизвикани мутации рязко нараства, а това увеличава риска от развитие на различни видове рак.

Промените в структурата на ген или нуклеотидна последователност могат да доведат до промени в протеина, кодиран от този ген. Промените в структурата на гена се наричат ​​мутации. Мутациите могат да възникнат по различни причини, вариращи от случайни грешки по време на дублирането на ДНК до ефекта на йонизиращо лъчение или специални химикали, наречени мутагени върху ген.

Мутациите могат да бъдат класифицирани в зависимост от естеството на промяната в нуклеотидната последователност: заличавания, вмъквания, замествания и т.н., или от естеството на промените по време на биосинтеза на протеини: missense, безсмислени мутации с изместване на рамката и т.н.

Има също стабилни и динамични мутации.

Фенотипният ефект на мутациите може да бъде или загуба на функция, или получаване на нова функция.

Повечето новопоявили се мутации се коригират от ензими за възстановяване на ДНК.

Моногенни заболявания

В соматичните клетки на човешките органи и тъкани всеки ген е представен от две копия (всяко копие се нарича алел). Общият брой на гените е приблизително 30 000 (точният брой на гените в човешкия геном все още не е известен).

Фенотип

На ниво организъм мутантните гени променят фенотипа на индивида.

Фенотипът се разбира като сбор от всички външни характеристики на човек и когато говорим за външни характеристики, имаме предвид не само действителни външни характеристики, като височина или цвят на очите, но и различни физиологични и биохимични характеристики, които могат да се променят в резултат на гени за действие.

Фенотипните признаци, с които се занимава медицинската генетика, са наследствени заболявания и симптоми на наследствени заболявания. Съвсем очевидно е, че има огромно разстояние между симптомите на наследствено заболяване, като например липса на ухо, гърчове, умствена изостаналост, кисти на бъбреците и промяна в един протеин в резултат на мутация в определен ген.

Мутантен протеин, продукт на мутантен ген, трябва по някакъв начин да взаимодейства със стотици или дори хиляди други протеини, кодирани от други гени, за да промени в крайна сметка нормална или патологична черта. В допълнение, продуктите на гените, участващи във формирането на всеки фенотипен признак, могат да взаимодействат с факторите на околната среда и да бъдат модифицирани под тяхно влияние. Фенотипът, за разлика от генотипа, може да се променя през целия живот, докато генотипът остава постоянен. Най-яркото доказателство за това е нашата собствена онтогенеза. По време на нашия живот ние се променяме външно с възрастта, но нашият генотип не. Зад един и същи фенотип могат да стоят различни генотипове и, напротив, при един и същ генотип фенотипите могат да се различават. Последното твърдение се подкрепя от резултатите от изследвания на монозиготни близнаци. Техните генотипове са идентични, но фенотипно те могат да се различават по телесно тегло, височина, поведение и други характеристики. В същото време, когато имаме работа с моногенни наследствени заболявания, виждаме, че обикновено действието на мутантен ген не е скрито от многобройни взаимодействия на неговия патологичен продукт с продуктите на други гени или с фактори на околната среда.

Почти всяка промяна в структурата или броя на хромозомите, при които клетката запазва способността си да се възпроизвежда, причинява наследствена промяна в характеристиките на организма. Според характера на изменението на генома, т.е. набори от гени, съдържащи се в хаплоиден набор от хромозоми, се разграничават генни, хромозомни и геномни мутации. наследствена мутантна хромозомна генетика

Генни мутацииса молекулярни промени в структурата на ДНК, които не се виждат в светлинен микроскоп. Генните мутации включват всякакви промени в молекулярната структура на ДНК, независимо от тяхното местоположение и ефект върху жизнеспособността. Някои мутации нямат ефект върху структурата или функцията на съответния протеин. Друга (голяма) част от генните мутации водят до синтеза на дефектен протеин, който не е в състояние да изпълнява присъщата си функция.

Въз основа на вида на молекулярните промени има:

Делеции (от лат. deletio - унищожаване), т.е. загуба на ДНК сегмент от един нуклеотид към ген;

Дупликации (от лат. duplicatio удвояване), т.е. дублиране или редупликация на ДНК сегмент от един нуклеотид до цели гени;

Инверсии (от лат. inversio - обръщане), т.е. ротация на 180 градуса на ДНК сегмент, вариращ по размер от два нуклеотида до фрагмент, включващ няколко гена;

Инсерции (от лат. insertio - прикрепване), т.е. вмъкване на ДНК фрагменти с размер от един нуклеотид до цял ген.

Генните мутации причиняват развитието на повечето наследствени форми на патология. Болестите, причинени от такива мутации, се наричат ​​генетични или моногенни заболявания, т.е. заболявания, чието развитие се определя от мутация на един ген.

Ефектите от генните мутации са изключително разнообразни. Повечето от тях не се проявяват фенотипно, защото са рецесивни. Това е много важно за съществуването на вида, тъй като повечето новопоявили се мутации са вредни. Въпреки това, техният рецесивен характер им позволява да се задържат дълго време при индивиди от вида в хетерозиготно състояние без увреждане на тялото и да се проявят в бъдеще при преход към хомозиготно състояние.

В момента има повече от 4500 моногенни заболявания. Най-честите от тях са: кистозна фиброза, фенилкетонурия, миопатии на Дюшен-Бекер и редица други заболявания. Клинично те се проявяват като признаци на метаболитни нарушения (метаболизъм) в организма.

В същото време има редица случаи, когато промяната само в една база в определен ген има забележим ефект върху фенотипа. Един пример е генетичната аномалия на сърповидно-клетъчната анемия. Рецесивният алел, който причинява това наследствено заболяване в хомозиготно състояние, се изразява в заместване само на един аминокиселинен остатък във В-веригата на молекулата на хемоглобина (глутаминова киселина? ?> валин).Това води до факта, че в кръвните червени кръвни клетки с такъв хемоглобин се деформират (от заоблени стават сърповидни) и бързо се срутват.В същото време се развива остра анемия и се наблюдава намаляване на количеството кислород, пренасяно от кръвта.Анемията причинява физическа слабост , нарушения във функционирането на сърцето и бъбреците и може да доведе до ранна смърт при хора, хомозиготни за мутантния алел.

Хромозомни мутацииса причините за хромозомните заболявания.

Хромозомните мутации са структурни промени в отделните хромозоми, обикновено видими под светлинен микроскоп. Хромозомната мутация включва голям брой (от десетки до няколко стотици) гени, което води до промяна в нормалния диплоиден набор. Въпреки че хромозомните аберации обикновено не променят ДНК последователността на специфични гени, промените в броя на копията на гените в генома водят до генетичен дисбаланс поради липса или излишък на генетичен материал. Има две големи групи хромозомни мутации: интрахромозомни и интерхромозомни (виж фиг. 2).

Интрахромозомните мутации са аберации в рамките на една хромозома (виж Фиг. 3). Те включват:

Делециите са загуба на една от хромозомните секции, вътрешна или крайна. Това може да доведе до нарушаване на ембриогенезата и образуването на множество аномалии в развитието (например делеция в областта на късото рамо на 5-та хромозома, обозначена като 5p-, води до недоразвитие на ларинкса, сърдечни дефекти, умствена изостаналост. Това комплексът от симптоми е известен като синдром на „котешки вик“, тъй като при болни деца, поради аномалия на ларинкса, плачът наподобява мяукане на котка);

Инверсии. В резултат на две точки на хромозомни прекъсвания, полученият фрагмент се вмъква на първоначалното си място след завъртане на 180 градуса. В резултат на това се нарушава само редът на гените;

Дупликациите са удвояване (или умножаване) на която и да е част от хромозома (например тризомията на късото рамо на хромозома 9 причинява множество дефекти, включително микроцефалия, забавено физическо, умствено и интелектуално развитие).

Ориз. 2.

Интерхромозомните мутации или мутациите на пренареждане са обмен на фрагменти между нехомоложни хромозоми. Такива мутации се наричат ​​транслокации (от латинското trans - за, чрез и locus - място). Това:

Реципрочна транслокация - две хромозоми обменят своите фрагменти;

Нереципрочна транслокация - фрагмент от една хромозома се транспортира до друга;

? „центрично“ сливане (Robertsonian транслокация) е съединяването на две акроцентрични хромозоми в областта на техните центромери със загуба на къси рамена.

Когато хроматидите са напречно прекъснати през центромерите, „сестринските“ хроматиди стават „огледални“ рамена на две различни хромозоми, съдържащи едни и същи набори от гени. Такива хромозоми се наричат ​​изохромозоми.

Ориз. 3.

Транслокациите и инверсиите, които са балансирани хромозомни пренареждания, нямат фенотипни прояви, но в резултат на сегрегация на пренаредени хромозоми в мейозата могат да образуват небалансирани гамети, което ще доведе до появата на потомство с хромозомни аномалии.

Геномни мутации, подобно на хромозомните, са причините за хромозомните заболявания.

Геномните мутации включват анеуплоидии и промени в плоидията на структурно непроменени хромозоми. Геномните мутации се откриват чрез цитогенетични методи.

Анеуплоидията е промяна (намаляване - монозомия, увеличаване - тризомия) в броя на хромозомите в диплоиден набор, а не кратно на хаплоидния (2n+1, 2n-1 и т.н.).

Полиплоидията е увеличаване на броя на комплектите хромозоми, кратно на хаплоидния (3n, 4n, 5n и т.н.).

При хората полиплоидията, както и повечето анеуплоидии, са смъртоносни мутации.

Най-честите геномни мутации включват:

Тризомия - наличието на три хомоложни хромозоми в кариотипа (например 21-ва двойка при синдром на Даун, 18-та двойка при синдром на Едуардс, 13-та двойка при синдром на Патау; за полови хромозоми: XXX, XXY, XYY);

Монозомията е наличието само на една от две хомоложни хромозоми. При монозомия за някоя от автозомите нормалното развитие на ембриона не е възможно. Единствената монозомия при хората, която е съвместима с живота - монозомията на X хромозомата - води до синдром на Шерешевски-Търнър (45,X).

Причината, водеща до анеуплоидия, е неразпадането на хромозомите по време на клетъчното делене по време на образуването на зародишни клетки или загубата на хромозоми в резултат на забавяне на анафазата, когато по време на движение към полюса една от хомоложните хромозоми може да изостане от други не- хомоложни хромозоми. Терминът недизюнкция означава липсата на разделяне на хромозоми или хроматиди при мейоза или митоза.

Хромозомното неразпадане най-често се случва по време на мейозата. Хромозомите, които обикновено трябва да се разделят по време на мейозата, остават свързани заедно и се придвижват към единия полюс на клетката в анафаза, като по този начин произвеждат две гамети, едната от които има допълнителна хромозома, а другата няма тази хромозома. Когато гамета с нормален набор от хромозоми се оплоди от гамета с допълнителна хромозома, възниква тризомия (т.е. в клетката има три хомоложни хромозоми); когато се оплоди гамета без една хромозома, възниква зигота с монозомия. Ако върху която и да е автозомна хромозома се образува монозомна зигота, тогава развитието на организма спира в най-ранните етапи на развитие.

Според вида на наследяване те разграничават доминантенИ рецесивенмутации. Някои изследователи идентифицират полудоминантни и кодоминантни мутации. Доминантните мутации се характеризират с директен ефект върху тялото, полу-доминантните мутации означават, че хетерозиготната форма е междинна по фенотип между формите AA и aa, а кодоминантните мутации се характеризират с факта, че хетерозиготите A 1 A 2 показват признаци и на двете алели. Рецесивните мутации не се появяват при хетерозиготите.

Ако се появи доминантна мутация в гамети, нейните ефекти се изразяват директно в потомството. Много мутации при хората са доминиращи. Те са често срещани при животни и растения. Например, генеративна доминантна мутация е дала началото на породата Ancona късокраки овце.

Пример за полудоминантна мутация е мутационното образуване на хетерозиготна форма Аа, междинна по фенотип между организмите АА и аа. Това се случва в случай на биохимични черти, когато приносът на двата алела към чертата е еднакъв.

Пример за кодоминантна мутация са алелите I A и I B, които определят IV кръвна група.

В случай на рецесивни мутации ефектите им са скрити в диплоидите. Те се появяват само в хомозиготно състояние. Пример за това са рецесивните мутации, които определят човешките генни заболявания.

По този начин основните фактори при определяне на вероятността за проявление на мутантния алел в организъм и популация са не само етапът на репродуктивния цикъл, но и доминирането на мутантния алел.

Директни мутации? Това са мутации, които инактивират гени от див тип, т.е. мутации, които променят информацията, кодирана в ДНК по директен начин, което води до промяна от оригиналния (див) тип организъм към организъм от мутантен тип.

Обратни мутациипредставляват реверсии към оригиналните (диви) типове от мутанти. Тези реверсии са два вида. Някои от реверсиите са причинени от повтарящи се мутации на подобно място или локус с възстановяване на оригиналния фенотип и се наричат ​​истински обратни мутации. Други реверсии са мутации в някой друг ген, които променят експресията на мутантния ген към оригиналния тип, т.е. увреждането в мутантния ген остава, но изглежда, че възстановява своята функция, което води до възстановяване на фенотипа. Такова възстановяване (пълно или частично) на фенотипа въпреки запазването на първоначалното генетично увреждане (мутация) се нарича супресия, а такива обратни мутации се наричат ​​супресорни (екстрагенни). По правило супресията възниква в резултат на мутации в гени, кодиращи синтеза на тРНК и рибозоми.

Като цяло потискането може да бъде:

? интрагенен? когато втора мутация във вече засегнат ген променя кодон, дефектен в резултат на директна мутация по такъв начин, че аминокиселина се вмъква в полипептида, който може да възстанови функционалната активност на този протеин. Още повече, че тази аминокиселина не отговаря на оригиналната (преди настъпването на първата мутация), т.е. не се наблюдава истинска обратимост;

? въведени? когато структурата на тРНК се променя, в резултат на което мутантната тРНК включва в синтезирания полипептид друга аминокиселина вместо тази, кодирана от дефектен триплет (в резултат на директна мутация).

Не е изключено компенсиране на ефекта на мутагените поради фенотипно потискане. Може да се очаква, когато клетката е изложена на фактор, който увеличава вероятността от грешки при четене на иРНК по време на транслация (например някои антибиотици). Такива грешки могат да доведат до заместване на грешна аминокиселина, която обаче възстановява нарушената в резултат на директна мутация функция на протеина.

Мутациите, освен с качествените си свойства, се характеризират и с начина на тяхното възникване. Спонтанен(случайни) - мутации, които възникват при нормални условия на живот. Те са резултат от естествени процеси, протичащи в клетките, възникващи в естествения радиоактивен фон на Земята под формата на космическа радиация, радиоактивни елементи на повърхността на Земята, радионуклиди, включени в клетките на организми, които причиняват тези мутации или като резултат от грешки в репликацията на ДНК. При хората възникват спонтанни мутации в соматични и генеративни тъкани. Методът за определяне на спонтанни мутации се основава на факта, че децата развиват доминантна черта, въпреки че родителите им не я притежават. Датско проучване показа, че приблизително една от 24 000 гамети носи доминантна мутация. Честотата на спонтанната мутация при всеки вид е генетично определена и се поддържа на определено ниво.

Индуциранмутагенезата е изкуственото производство на мутации с помощта на мутагени от различно естество. Има физични, химични и биологични мутагенни фактори. Повечето от тези фактори или директно реагират с азотни бази в ДНК молекулите, или са включени в нуклеотидни последователности. Честотата на индуцираните мутации се определя чрез сравняване на клетки или популации от организми, третирани и нетретирани с мутагена. Ако честотата на мутация в популация се увеличи 100 пъти в резултат на третиране с мутаген, тогава се смята, че само един мутант в популацията ще бъде спонтанен, останалите ще бъдат индуцирани. Изследванията за създаване на методи за целенасочен ефект на различни мутагени върху специфични гени са от практическо значение за селекцията на растения, животни и микроорганизми.

Въз основа на вида клетки, в които възникват мутации, се разграничават генеративни и соматични мутации (виж фиг. 4).

Генеративнавъзникват мутации в клетките на репродуктивния примордиум и в зародишните клетки. Ако възникне мутация (генеративна) в гениталните клетки, тогава няколко гамети могат да получат мутантния ген наведнъж, което ще увеличи потенциалната способност на няколко индивида (индивиди) да наследят тази мутация в потомството. Ако възникне мутация в гамета, тогава вероятно само един индивид (индивид) в потомството ще получи този ген. Честотата на мутациите в зародишните клетки се влияе от възрастта на организма.

Ориз. 4.

Соматичнивъзникват мутации в соматичните клетки на организмите. При животните и хората мутационните промени ще продължат само в тези клетки. Но при растенията, поради способността им да се размножават вегетативно, мутацията може да се разпространи извън соматичните тъкани. Например известният зимен сорт ябълка „Вкусна“ произхожда от мутация в соматична клетка, която в резултат на делене е довела до образуването на клон, който има характеристиките на мутантен тип. Това беше последвано от вегетативно размножаване, което направи възможно получаването на растения със свойствата на този сорт.

Класификацията на мутациите в зависимост от техния фенотипен ефект е предложена за първи път през 1932 г. от G. Möller. Според класификацията са идентифицирани следните:

Аморфни мутации. Това е състояние, при което белегът, контролиран от патологичния алел, не се изразява, тъй като патологичният алел е неактивен в сравнение с нормалния алел. Такива мутации включват гена за албинизъм и около 3000 автозомно-рецесивни заболявания;

Антиморфни мутации. В този случай стойността на признака, контролиран от патологичния алел, е противоположна на стойността на признака, контролиран от нормалния алел. Такива мутации включват гени на около 5-6 хиляди автозомно-доминантни заболявания;

Хиперморфни мутации. В случай на такава мутация, белегът, контролиран от патологичния алел, е по-изразен от белегът, контролиран от нормалния алел. пример? хетерозиготни носители на гени за заболявания на нестабилност на генома. Техният брой е около 3% от населението на света, а броят на самите заболявания достига 100 нозологии. Сред тези заболявания: анемия на Фанкони, атаксия телеангиектазия, пигментна ксеродерма, синдром на Блум, прогероидни синдроми, много форми на рак и др. Освен това честотата на рак при хетерозиготни носители на гените за тези заболявания е 3-5 пъти по-висока от нормалната, и при самите пациенти (хомозиготи за тези гени), честотата на рак е десетки пъти по-висока от нормалното.

Хипоморфни мутации. Това е състояние, при което експресията на черта, контролирана от патологичен алел, е отслабена в сравнение с чертата, контролирана от нормален алел. Такива мутации включват мутации в гените за синтез на пигмент (1q31; 6p21.2; 7p15-q13; 8q12.1; 17p13.3; 17q25; 19q13; Xp21.2; Xp21.3; Xp22), както и повече от 3000 форми на автозомно-рецесивни заболявания.

Неоморфни мутации. Твърди се, че такава мутация възниква, когато чертата, контролирана от патологичния алел, е с различно (ново) качество в сравнение с чертата, контролирана от нормалния алел. Пример: синтез на нови имуноглобулини в отговор на проникването на чужди антигени в тялото.

Говорейки за трайното значение на класификацията на G. Möller, трябва да се отбележи, че 60 години след нейното публикуване фенотипните ефекти на точковите мутации са разделени на различни класове в зависимост от ефекта, който имат върху структурата на протеиновия продукт на гена и /или нивото му на изразяване.

ОСНОВНИ ПРИЧИНИ ЗА ГЕННИ МУТАЦИИ НА СЪВРЕМЕННИЯ ЕТАП

Пилайкина Владлена Владиславовна

Никонова Анна Валериевна

Студенти 1-ва година, Катедра по стоматология, PSU, Руска федерация, Пенза

Салдаев Дамир Абесович

научен ръководител д.ф.н. биол. Науки, доцент ПГУ, Руска федерация, Пенза

Генетиката е биологична наука за наследствеността и изменчивостта на организмите и методите за тяхното контролиране. Тя е научната основа за разработване на селекционни методи, за създаване на нови породи животни, растителни видове и др.

Основните открития на съвременната генетика се дължат на способността на гените да се подлагат на преструктуриране, или с други думи, организмите могат да мутират.

Генните мутации са нарушения на нуклеотидната последователност.

В наши дни учените са открили основните фактори, водещи до мутации - мутагени. Известно е, че мутациите се причиняват от условията, в които се намира организмът: неговото хранене, температура и т.н. или действието на фактори като определени химикали или радиоактивни елементи. Най-опасният мутаген са вирусите.

Последствията от мутациите могат да бъдат различни. Мутациите могат да бъдат както летални, така и сублетални, както и неутрални и жизненоважни. Има толкова силни мутации, че тялото умира от тях. В този случай говорим за летални мутации.

Организмите умират в присъствието на всякакви смъртоносни гени на всички етапи от тяхното развитие. Най-често разрушителният ефект на такива гени е рецесивен: той се проявява само когато са в хомозиготно състояние. Организмът умира без да остави потомство, ако възникне мутация с доминиращ летален ефект.

Сублеталните гени намаляват жизнеспособността на организма, неутралните гени не засягат неговите жизнени функции, а жизненоважните гени са полезни мутации.

Има също спонтанни и предизвикани мутации. Спонтанните мутации се появяват на случаен принцип през целия живот на организма при нормални условия на околната среда.

Индуцираните мутации са наследствени промени в генома, които възникват в резултат на различни мутации при изкуствени условия или при неблагоприятни влияния на околната среда.

Мутациите възникват постоянно, поради процеси, протичащи в жива клетка. Основните процеси, които водят до появата на мутации, са нарушения на възстановяването на ДНК по време на репликация, транскрипция, както и генетична рекомбинация.

Връзка между мутациите и репликацията на ДНК. Повечето случайни химични промени в нуклеотидите водят до мутации, които възникват по време на репликацията. Сега е установено, че една от причините за тромбофилия е лайденската мутация на гена на коагулационния фактор V, която се характеризира с заместване на гуанин нуклеотид с аденин нуклеотид на позиция 1691. Това води до заместване на аминокиселината аргинин с аминокиселината глутамин на позиция 506 в протеиновата верига, която е продукт на този ген. Тази мутация участва в патогенезата на остра дълбока венозна тромбоза на долните крайници. Развитието на тромбофилия може да доведе до развитие на тромбоза на бъбречното съдово легло на всяко място, включително образуване на бъбречен инфаркт и тромботична микроангиопатия. Това е сериозен проблем в съвременната детска нефрология.

Връзка между мутации и рекомбинация на ДНК. Неравномерното кръстосване често води до мутации. Обикновено се случва, когато има няколко дублирани копия на оригиналния ген на хромозома, които са запазили подобна нуклеотидна последователност. В резултат на неравномерно кръстосване се получава дублиране в една от рекомбинантните хромозоми, а делеция - в другата.

Връзка между мутациите и възстановяването на ДНК. Спонтанното увреждане на ДНК също е много често. За да се елиминират последствията от такова увреждане, има специални механизми за възстановяване (например грешен участък от ДНК се изрязва и на това място се възстановява оригиналният). Мутации възникват, когато ремонтният механизъм по някаква причина не работи или не може да се справи с отстраняването на щетите. Последицата от нарушенията на възстановяването на ДНК е тежко наследствено заболяване - прогерия.

Ремонтните генни мутации водят до множество промени в честотата на мутациите на други гени. През 1964 г. F. Hanawalt и D. Petitjohn доказаха, че мутациите в гените на много ензими на системата за възстановяване на ексцизията водят до рязко увеличаване на честотата на соматичните мутации при хората и това води до развитие на пигментна ксеродерма и злокачествени тумори на обвивката.

Мутагенните фактори на околната среда са добре проучени от изследователите днес. В момента учените идентифицират три основни групи фактори: физични, химични и биологични. Физични фактори - йонизиращо лъчение, ултравиолетови лъчи на слънцето, естествен радиационен фон на земята. Химични фактори (мутагени) - иприт, пестициди, консерванти и др. Биологични фактори - вируси, бактерии. Антимутагенните механизми на организма са: израждане на генетичния код - аминокиселините са кодирани от няколко кодона; отстраняване на увредена ДНК с ензими; двойна спирала на ДНК; репаративни надстройки.

Транспозиционната активност на MGE е основната причина за спонтанни мутации. Изследване на първичната последователност на MGE разкри, че тяхната структура съдържа голям брой регулаторни сайтове и сигнални последователности, което означава, че MGE могат много интензивно да повлияят на функционирането на гена, без да разрушават самия ген.

Мутационните промени, за разлика от модификационната променливост, се появяват преди промените в условията на околната среда. Изменчивостта на модификациите, както е известно, зависи от условията на околната среда и интензивността на тяхното въздействие върху тялото.

Промените в структурата на ДНК, която образува гена, се разделят на три групи. Мутациите от първата група са замяната на някои бази с други (около 20%). Втората група мутации е промяна в броя на нуклеотидните двойки в гена, което води до промяна в рамката на четене. Последната група мутации е свързана с инверсия на нуклеотидни последователности в гена.

Генетиците също идентифицират отделно точковите мутации. Тези мутации се характеризират с факта, че една азотна основа се заменя с друга.

Точковите мутации могат да възникнат в резултат на спонтанни мутации, които възникват по време на репликацията на ДНК. Те могат да се появят и в резултат на външни фактори (излагане на ултравиолетово или рентгеново лъчение, висока температура или химикали) и по време на синтеза на увредена ДНК молекула.

Смята се, че основната причина за образуването на мутации на базово заместване са спорадичните грешки в ДНК полимеразите. Уотсън и Крик го обясняват по следния начин: „Когато една ДНК молекула влезе в контакт с водни молекули, тавтомерните състояния на ДНК базите могат да се променят. Една от причините за образуването на мутации на базово заместване се счита за дезаминиране на 5-метилцитозин."

Причините за мутациите (промени в генната информация) не са напълно изяснени, но съвременната генетика е на последния етап от изучаването на този въпрос.

Библиография:

1. Аяла Ф., Кайгер Дж. Съвременна генетика 3 тома. М., "Мир", 1988 г
2. Гвоздев В.А. Мобилна ДНК на еукариоти. Част 2. Роля в регулирането на генната активност и еволюцията на генома // Сорос. образование списание. - 1998. - № 8. - С. 15-21.
3. Головачев Г.Д. Човешка наследственост., Т., "Наука", 1983 г.
4. Голубева А.А. Редки генетични заболявания при деца // Бюлетин на медицински интернет конференции. - 2013. - Т. 3. - № 2. - С. 446.
5. Грийн Н., Стаут У., Тейлър Д., Биология 3 тома, М, „Свят“, 1990 г.
6. Jonczyk P., Fijalkowska I., Kiezla Z. Свръхпроизводство на ДНК полимеразна субединица. Противодействие на SOS мутагени // Научна академия. САЩ - 1988. - 85. - стр. 2124-2127.
7. Дубинин Н.П. Ново в съвременната генетика М, “Наука”, 1989г
8. Cannistraro V.D., Taylor D.S. 5-метилцитозин дезаминиране в циклобутанови димери // Молекулярна биология. - 2009. - 392. - С. 1145-1157.
9. Ровенских Д.Н., Максимов В.Н., Татарникова Н.П., Усов С.А., Воевода М.И. Ролята на молекулярно-генетичните фактори в риска от развитие на остра дълбока венозна тромбоза на долните крайници // Бюлетин на Сибирския клон на Руската академия на медицинските науки. - 2012. - Т. 32. - № 4. - С. 90-94.
10. Spradling A.C., Stam D., Beaton A. Мутации на P-елемент с едно вмъкване на 25% от жизненоважни гени на Drosophila // Генетика. 1999. - стр. 135-177.
11. Чугунова О.Л., Шумихина М.В. Съвременни идеи за наследствената тромбофилия при деца и нейната роля в развитието на бъбречни заболявания // Въпроси на практическата педиатрия. - 2011. - Т. 6. - № 5. - С. 40-48.
12. Яригин В.Н., Василиев В.И. „Биология” // Висше училище. 2008. - С. 84.

Мутации- устойчиви промени в генетичния апарат, които настъпват внезапно и водят до промени в определени наследствени характеристики на организма.Основите на учението за мутацията са положени от холандския ботаник и генетик De Vries (1848-1935), който предлага този термин. Основните положения на теорията на мутациите са:

■ мутациите възникват внезапно;

■ промените, причинени от мутации, са стабилни и могат да бъдат наследени;

■ мутациите не са насочени, тоест могат да бъдат полезни, вредни или неутрални за организмите;

■ едни и същи мутации могат да се появят многократно;

■ способността за образуване на мутации е универсално свойство на всички живи организми.

Мутации по тип клетки, в които настъпват промени:

генеративен - възникват в зародишните клетки и се наследяват по време на половото размножаване;

соматични - възникват в нерепродуктивни клетки и се наследяват по време на вегетативно или безполово размножаване.

Мутации по въздействие върху жизнената активност:

смъртоносен - причиняват смърт на организмите още преди раждането или преди появата на способността за възпроизвеждане;

сублетален - намаляване на жизнеспособността на индивидите;

неутрален - при нормални условия не засягат жизнеспособността на организмите.

Мутации зад промените в наследствения апарат

Генни мутации - персистиращи промени в отделните гени, причинени от нарушение на нуклеотидната последователност в молекулите на нуклеиновата киселина.Тези мутации възникват поради загубата на определени нуклеотиди, появата на допълнителни и промяна в реда на тяхното подреждане. Нарушенията в структурата на ДНК водят до мутации само когато не настъпи възстановяване.

Разнообразие от генни мутации:

1 ) доминант, субдоминант/(появяват се частично) и рецесивен,

2 ) загуба на нуклеотид(изтриване), дублиране на нуклеотиди(дупликации), промяна в реда на нуклеотидите(инверсия), промяна на нуклеотидната двойка(преходи и трансверсии).

Значението на генните мутации се състои в това, че те съставляват по-голямата част от мутациите, с които е свързана еволюцията на органичния свят и селекцията. Също така генните мутации са причина за такава група наследствени заболявания като генетични заболявания. Генни заболяванияса причинени от действието на мутантен ген и тяхната патогенеза е свързана с продуктите на един ген (липса на протеин, ензим или структурно нарушение). Пример за генни заболявания е хемофилия, цветна слепота, албинизъм, фенилкетонурия, галактоземия, сърповидно-клетъчна анемия и др.

Хромозомни мутации (аберации) - Това са мутации, които възникват в резултат на хромозомни пренареждания.Те са следствие от разрушаването на хромозомите с образуването на фрагменти, които след това се комбинират. Те могат да възникнат както в една и съща хромозома, така и между хомоложни и нехомоложни хромозоми.

Разнообразие от хромозомни мутации:

■ недостатък (изтриване) възниква поради загуба на хромозома на една или друга секция;

■ удвояване (дублиране) се свързва с включването на допълнителен дублиран сегмент от хромозомата;

■ обръщане (инверсия) се наблюдава, когато хромозомите се счупят и срезът се завърти на 180°;

■ трансфер (транслокация) - част от хромозомата на една двойка е прикрепена към нехомоложна хромозома.

Хромозомните мутации причиняват главно тежки аномалии, несъвместими с живота (дефицити и обрати), са основният източник на генно увеличение (удвояване) и увеличаване на променливостта на организмите поради генна рекомбинация (трансфер).

Геномни мутации- Това са мутации, свързани с промени в броя на наборите от хромозоми.Основните видове геномни мутации са:

1) полиплоидия - увеличаване на броя на хромозомните комплекти;

2) намаляване на броя на хромозомните комплекти;

3) анеуплоидия (или хетероплоидия) - промяна в броя на хромозомите на отделни двойки

полисемия - увеличаване на броя на хромозомите с една - тризомия, с две (тетразомия) или повече хромозоми;

монозомия - намаляване на броя на хромозомите с една;

нулисомия - пълна липса на една двойка хромозоми.

Геномните мутации са един от механизмите на видообразуване (полиплоидия). те се използват за създаване на полиплоидни сортове, които се характеризират с по-високи добиви, за получаване на форми, които са хомозиготни за всички гени (намаляване на броя на наборите от хромозоми). Геномните мутации намаляват жизнеспособността на организмите и причиняват група наследствени заболявания като напр хромозомна. Хромозомни заболявания - това са наследствени заболявания, причинени от количествени (полиплоидия, анеуплоидия) или структурни (делеции, инверсии и др.) Хромозомни пренареждания (например синдром на "котешки вик" (46, 5), синдром на Даун (47, 21+), Синдром на Едуардс (47 ,18+), синдром на Търнър (45, XO), синдром на Патау (47,13+), синдром на Клайнфелтер (47, XXY) и др.).