Hücre apoptozu: neden her zaman çalışmıyor? Apoptozun morfolojik belirtileri Apoptozun önemi
Site, yalnızca bilgi amaçlı arka plan bilgileri sağlar. Hastalıkların teşhis ve tedavisi mutlaka bir uzman gözetiminde yapılmalıdır. Tüm ilaçların kontrendikasyonları vardır. Uzman konsültasyonu gereklidir!
apoptoz nedir?
apoptoz- genetik olarak programlanmış bir tür kendi kendini yok etme olan fizyolojik hücre ölümü.Yunancadan çevrilen "apoptoz" terimi "düşme" anlamına gelir. Terimin yazarları, programlanmış hücre ölümü sürecine böyle bir isim verdiler, çünkü bununla birlikte, solmuş yaprakların sonbaharda düşmesi onunla ilişkili. Ek olarak, adın kendisi süreci fizyolojik, kademeli ve kesinlikle ağrısız olarak nitelendiriyor.
Hayvanlarda, apoptozun en çarpıcı örneği, kural olarak, bir kurbağada bir iribaştan bir yetişkine metamorfoz sırasında kuyruğun kaybolmasıdır.
Kurbağa büyüdükçe, hücreleri kademeli apoptoza - programlanmış ölüme ve tahrip olmuş elementlerin diğer hücreler tarafından emilmesine maruz kaldığından kuyruğu tamamen kaybolur.
Genetik olarak programlanmış hücre ölümü olgusu tüm ökaryotlarda (hücrelerinde çekirdeğe sahip organizmalar) meydana gelir. Prokaryotlar (bakteriler) bir tür apoptoz analoğuna sahiptir. Bu fenomenin, virüsler gibi özel hücre öncesi yaşam formları dışında, tüm canlıların özelliği olduğunu söyleyebiliriz.
Hem bireysel hücreler (genellikle kusurlu) hem de bütün kümeler apoptoza uğrayabilir. İkincisi, özellikle embriyogenezin karakteristiğidir. Örneğin, araştırmacıların deneyleri, embriyogenez sırasında apoptoz nedeniyle tavukların ayak parmakları arasındaki zarların yok olduğunu göstermiştir.
Bilim adamları, insanlarda, embriyogenezin erken evrelerinde normal apoptozun bozulmasının bir sonucu olarak, kaynaşmış el ve ayak parmakları gibi doğuştan anomalilerin de ortaya çıktığını savunuyorlar.
Apoptoz teorisinin keşfinin tarihi
Genetik olarak programlanmış hücre ölümünün mekanizmaları ve önemi üzerine çalışmalar geçen yüzyılın altmışlı yıllarında başladı. Bilim adamları, bir organizmanın yaşamı boyunca çoğu organın hücresel bileşiminin pratik olarak aynı olduğu, ancak çeşitli hücre türlerinin yaşam döngüsünün önemli ölçüde farklı olduğu gerçeğiyle ilgilendiler. Bu durumda, birçok hücrenin sürekli olarak değiştirilmesi meydana gelir.Böylece, tüm organizmaların hücresel bileşiminin nispi sabitliği, iki zıt sürecin dinamik dengesi ile korunur - hücre çoğalması (bölünme ve büyüme) ve eski hücrelerin fizyolojik ölümü.
Terimin yazarı, hücrelerin fizyolojik ölümü (apoptoz) ile patolojik ölümleri arasındaki temel fark kavramını ilk ortaya koyan ve doğrulayan İngiliz bilim adamlarına - J. Kerr, E. Wiley ve A. Kerry'ye aittir. (nekroz).
2002 yılında, Cambridge laboratuvarından bilim adamları, biyologlar S. Brenner, J. Sulston ve R. Horwitz, organ gelişiminin genetik düzenlenmesinin ana mekanizmalarının açıklanması ve programlanmış hücre ölümünün incelenmesi için Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülü'nü aldı. .
Bugün, fizyolojik, genetik ve biyokimyasal seviyelerde gelişiminin ana mekanizmalarını ortaya koyan apoptoz teorisine on binlerce bilimsel çalışma ayrılmıştır. Düzenleyicileri için aktif bir arama sürüyor.
Onkolojik, otoimmün ve nörodistrofik hastalıkların tedavisinde apoptoz düzenlenmesinin pratik uygulamasını sağlayan çalışmalar özellikle ilgi çekicidir.
mekanizma
Apoptoz gelişim mekanizması bugüne kadar tam olarak anlaşılamamıştır. Sürecin, nekroza neden olan çoğu maddenin düşük konsantrasyonlarıyla indüklenebileceği kanıtlanmıştır.Bununla birlikte, çoğu durumda, genetik olarak programlanmış hücre ölümü, aşağıdakiler gibi hücresel düzenleyiciler olan moleküllerden sinyaller alındığında meydana gelir:
- hormonlar;
- antijenler;
- monoklonal antikorlar, vb.
Apoptoz gelişimi için bir sinyalin, hem aktive edici maddelerin varlığı hem de programlanmış hücre ölümünün gelişimini engelleyen bazı bileşiklerin yokluğu olabilmesi karakteristiktir.
Bir hücrenin bir sinyale yanıtı, yalnızca gücüne değil, aynı zamanda hücrenin genel başlangıç durumuna, farklılaşmasının morfolojik özelliklerine ve yaşam döngüsünün aşamasına da bağlıdır.
Apoptozun uygulama aşamasındaki temel mekanizmalarından biri, nükleer parçalanma ile sonuçlanan DNA bozulmasıdır. DNA hasarına yanıt olarak, onu onarmak için savunma reaksiyonları tetiklenir.
DNA'yı restore etmeye yönelik başarısız girişimler, hücrenin tam bir enerji tükenmesine yol açar ve bu da ölümünün acil nedeni olur.
Apoptoz mekanizması - video
Aşamalar ve aşamalar
Apoptozun üç fizyolojik aşaması vardır:1. Sinyal (özel reseptörlerin aktivasyonu).
2. Efektör (heterojen efektör sinyallerinden tek bir apoptoz yolu oluşumu ve bir dizi karmaşık biyokimyasal reaksiyonun başlatılması).
3. Dehidrasyon (lit. dehidrasyon - hücre ölümü).
Ek olarak, sürecin iki aşaması morfolojik olarak ayırt edilir:
1.
İlk aşama - preapoptoz... Bu aşamada, büzülmesi nedeniyle hücrenin boyutu azalır, çekirdekte geri dönüşümlü değişiklikler meydana gelir (kromatinin sıkışması ve çekirdeğin çevresi boyunca birikmesi). Bazı spesifik düzenleyicilere maruz kalınması durumunda apoptoz durdurulabilir ve hücre normal hayatına devam eder.
2.
İkinci aşama aslında apoptozdur. Hücrenin içinde, tüm organellerinde büyük değişiklikler meydana gelir, ancak en önemli dönüşümler çekirdekte ve dış zarının yüzeyinde gelişir. Hücre zarı villusları ve olağan kıvrımları kaybeder, yüzeyinde kabarcıklar oluşur - hücre kaynar gibi görünür ve sonuç olarak doku makrofajları ve / veya komşu hücreler tarafından emilen apoptotik gövdelere ayrılır.
Morfolojik olarak belirlenen apoptoz süreci genellikle bir ila üç saat sürer.
Hücre nekrozu ve apoptoz. Benzerlikler ve farklılıklar
Nekroz ve apoptoz terimleri, hücre aktivitesinin tamamen kesilmesini ifade eder. Ancak apoptoz fizyolojik ölüm, nekroz ise patolojik ölüm anlamına gelir.Apoptoz, varoluşun genetik olarak programlanmış bir sona ermesidir, yani tanım gereği, bir iç gelişme nedeni vardır, nekroz ise hücre ile ilgili olarak süper güçlü dış faktörlerin etkisinin bir sonucu olarak ortaya çıkar:
- besin eksikliği;
- toksinlerle zehirlenme vb.
Ek olarak, nekroz ve apoptoz süreçleri sırasında hücre ölümü morfolojik olarak farklılık gösterir - ilki şişmesi ile karakterize edilir ve ikincisinde hücre küçülür ve zarları sıkıştırılır.
Apoptoz sırasında hücre organelleri ölür, ancak zar bozulmadan kalır, böylece daha sonra özel hücreler - makrofajlar veya komşu hücreler tarafından emilen apoptotik cisimler oluşur.
Nekroz ile hücre zarının yırtılması meydana gelir ve hücrenin içeriği dışarıya salınır. Enflamatuar bir reaksiyon başlar.
Yeterince fazla sayıda hücre nekroz geçirmişse, iltihaplanma kendini eski zamanlardan bilinen karakteristik klinik semptomlarla gösterir, örneğin:
- Ağrı;
- kızarıklık (etkilenen bölgede vazodilatasyon);
- şişme (inflamatuar ödem);
- yerel ve bazen genel sıcaklık artışı;
- nekrozun meydana geldiği organın az çok belirgin disfonksiyonu.
biyolojik önemi
Apoptozun biyolojik önemi aşağıdaki gibidir:
1. Embriyogenez sırasında vücudun normal gelişiminin uygulanması.
2. Mutasyona uğramış hücrelerin çoğalmasının önlenmesi.
3.
Bağışıklık sisteminin düzenlenmesi.
4.
Vücudun erken yaşlanmasının önlenmesi.
Bu süreç embriyogenezde öncü bir rol oynar, çünkü birçok organ ve doku embriyonik gelişim sırasında önemli dönüşümlere uğrar. Birçok doğum kusuru yetersiz apoptozdan kaynaklanır.
Kusurlu hücrelerin programlanmış kendi kendini yok etmesi olarak, bu süreç kansere karşı güçlü bir doğal savunmadır. Bu nedenle, örneğin, insan papilloma virüsü, apoptozdan sorumlu hücre reseptörlerini bloke eder ve böylece serviks ve diğer bazı organların kanserinin gelişmesine yol açar.
Bu işlem sayesinde vücudun hücresel bağışıklığından sorumlu olan T-lenfosit klonlarının fizyolojik regülasyonu gerçekleşir. Kendi vücutlarının proteinlerini tanıyamayan (ve bunların yaklaşık %97'si toplam olarak olgunlaşır) hücreler apoptoza uğrar.
Apoptoz eksikliği, ciddi otoimmün hastalıklara yol açarken, immün yetmezlik koşullarında yoğunlaşması mümkündür. Örneğin, AIDS'in seyrinin şiddeti, bu sürecin T-lenfositlerinde yoğunlaşması ile ilişkilidir.
Ayrıca bu mekanizma sinir sisteminin işleyişi için büyük önem taşır: Nöronların normal oluşumundan sorumludur ve Alzheimer hastalığında sinir hücrelerinin erken yıkımına da neden olabilir.
Organizmanın yaşlanmasıyla ilgili teorilerden biri de apoptoz teorisidir. Hücre ölümünün onarılamaz kaldığı (sinir dokusu, miyokard hücreleri) dokuların erken yaşlanmasının altında yatan kişi olduğu zaten kanıtlanmıştır. Öte yandan, yetersiz apoptoz, normalde fizyolojik olarak ölen ve yenileriyle değiştirilen (bağ dokusunun erken yaşlanması) vücutta yaşlanan hücrelerin birikmesine katkıda bulunabilir.
Apoptoz teorisinin tıptaki rolü
Apoptoz teorisinin tıptaki rolü, zayıflama veya tersine apoptoz artışının neden olduğu birçok patolojik durumun tedavisi ve önlenmesi için bu süreci düzenlemenin yollarını bulma olasılığında yatmaktadır.Araştırma aynı anda birçok yönde yürütülüyor. Her şeyden önce, onkoloji gibi önemli bir tıp alanında yapılan bilimsel araştırmalara dikkat edilmelidir. Tümör büyümesi, mutasyona uğramış hücrelerin genetik olarak programlanmış ölümündeki bir kusurdan kaynaklandığından, tümör hücrelerinde aktivitesinde bir artışla birlikte apoptozun spesifik düzenlenmesi olasılığı araştırılmaktadır.
Onkolojide yaygın olarak kullanılan bazı kemoterapötik ilaçların etkisi, apoptoz süreçlerinin yoğunlaştırılmasına dayanmaktadır. Tümör hücreleri bu sürece daha yatkın olduğundan, patolojik hücrelerin ölümü için yeterli, ancak normal olanlar için nispeten zararsız bir madde dozu seçilir.
Dolaşım yetmezliğinin etkisi altında kalp kası dokusunun dejenerasyonunda apoptozun rolünü incelemek tıp için de son derece önemlidir. Bir grup Çinli bilim adamı (Lv X, Wan J, Yang J, Cheng H, Li Y, Ao Y, Peng R), belirli inhibitör maddelerin eklenmesiyle kardiyomiyositlerde apoptozu yapay olarak azaltma olasılığını kanıtlayan yeni deneysel veriler yayınladı.
Laboratuvar olanakları ile ilgili teorik çalışmalar klinik uygulamada uygulanabilirse, bu koroner kalp hastalığı ile mücadelede büyük bir adım olacaktır. Bu patoloji, tüm gelişmiş ülkelerde ölüm nedenleri arasında ilk sırada yer almaktadır, bu nedenle teoriden pratiğe geçişi abartmak zor olacaktır.
Çok umut verici bir başka yön, vücudun yaşlanmasını yavaşlatmak için bu süreci düzenlemeye yönelik yöntemlerin geliştirilmesidir. Teorik çalışmalar, yaşlanan hücrelerin apoptoz aktivitesinde bir artış ile genç hücresel elementlerin çoğalmasında eş zamanlı bir artışı birleştiren bir program oluşturma yönünde yürütülmektedir. Burada teorik düzeyde bazı ilerlemeler kaydedilmiştir, ancak teoriden pratik çözümlere gitmek için hala uzun bir yol var.
Ayrıca, aşağıdaki alanlarda büyük ölçekli bilimsel araştırmalar yürütülmektedir:
- alerji;
- immünoloji;
- bulaşıcı hastalıkların tedavisi;
- transplantoloji;
Hücrelerimiz intihara meyilli
Üstelik en ufak bir nedenden dolayı intihar edebilirler: aşırı ısınma, radyasyona maruz kalma, hipoksi... Kendi antidepresanları bile var!
Hücreler sürekli olarak diğer hücrelerden "canlı-canlı-canlı" bir sinyal alır ve kesintiye uğraması anında ölüme yol açar.
Ancak bazen “komşulardan” tamamen farklı bir mesaj gelir.
Hücreler birbirlerini yakından izlerler ve uygun olmayan davranışlarda apoptoz - programlanmış ölüm sinyali gönderirler.
Biyolojik hücre karmaşık ve son derece ilginç bir nesnedir, özünde doğan, nefes alan, beslenen, çoğalan ve ölen bütün bir organizmadır.
Ancak bu şaşırtıcı değil, çünkü gezegenimizdeki canlıların büyük bir kısmı sadece bir hücreden oluşuyor.
Yaralanma ve hasar sonucu hücre ölümü olan apoptoz ve nekroz arasında ayrım yapmaya değer.
Temel fark, tesadüfen gerçekleşmeyen apoptoz sırasında, komşu hücrelerin iltihaplanmasını ve zehirlenmesini önleyen ve bunun için çağrılan fagositler tarafından yenen hücre kalıntılarından apoptotik cisimlerin oluşması ve nekroz ile ölümle sonuçlanmasıdır. şiddetli iltihaplanma ile birlikte hücreler ve tüm dokular oluşur.
İlginç bir gerçek, "apoptoz" teriminin bitkilerde yaprak ve yaprakların düşmesi anlamına gelmesidir (eski Yunanca ἀπόπτωσις - düşen yapraklar).
Geleneksel olarak, apoptozun üç aşaması ayırt edilebilir: bir sinyalin başlatılması veya alınması, bozulma süreçlerinin tetiklendiği efektör aşaması ve aslında, yıkım ve bozulma süreci - apoptotik cisimlerin oluşumu ve ardından makrofajlar tarafından yeme.
Başlatmanın 2 yolu vardır: mitokondriyal ve harici sinyal
Mitokondri, oksijenin suya dönüşmesiyle hücresel solunum sürecinin gerçekleştiği vücudumuzun enerji istasyonlarıdır.
Okul ders kitaplarında mitokondri, hücrenin her tarafına dağılmış uzun ovaller olarak tasvir edilmiştir. Ama öyle değil.
Bir hücrenin bir bölümüne bakarsanız, gerçekten böyle bir resim görürsünüz, ancak bu ince kesitler kullanılarak hücrelerin üç boyutlu olarak yeniden yapılandırılmasıyla bilim adamları, hücrede sadece bir mitokondiryum olduğunu keşfettiler, ancak bunun bir kompleksi var. kavisli yapı, bu nedenle bölümlerde çeşitli uzantılarını görüyoruz.
Mitokondri, iki hücre zarı ile çevrilidir ve aralarında, dış zar yırtıldığında veya içinde gözenekler oluştuğunda serbest kalan apoptoz proteinleri veya apoptotik proteinler bulunur.
Aslında bu, apoptozun başlamasının kilit aşamasıdır.
Bir dizi biyokimyasal reaksiyon yoluyla salınan proteinler, diğer proteinleri yok eden enzimler olan kaspazları aktive eder.
Kaspazlar çevremdeki her şeyi yok etmeye başlar, tüm temel hücresel yapıları yok eder.
Mitokondriyal zarın yok edilmesi sürecinde, sadece proteinler salınmaz, aynı zamanda su da mitokondriye aktif olarak girmeye başlar ve şişmesine neden olur.
Apoptozun başlamasının ikinci yolu sinyalleşmedir.
Hücrelerin yüzeyinde hücre ölümü reseptörleri vardır, diğer hücreler tarafından üretilen özel ligandlar (bazıları aktive edilmiş makrofajlardır, daha sonra kalıntıları yiyorlar), bu ligandlara bağlanır ve onları aktive eder.
Reseptörler, hücre zarında oturan ve her iki taraftan da çıkıntı yapan büyük bir moleküldür: hücrenin içine ve dışına.
Dışarıdan, ligand oturur ve reseptör boyunca reseptörün içine bir sinyal iletilir.
Apoptozun ikinci aşamasında - efektör, hücrenin sinyali nasıl aldığı artık o kadar önemli değil.
Bu aşamada, içeride gerçek bir kıyamet başlar ve burada ana rolü kaspazlar oynar.
Bu aşamanın ikinci önemli unsuru, mitokondriyi terk eden ve hücrenin DNA'sını yok eden proteinler olan endonükleazları aktive eden flavoprotein AIF'dir.
Aslında, bu istasyondan sonra hücre, nükleer bombalama sonrası bir şehirdir.
Mitokondriyal zarın yok edilmesi sırasında, hücre içinde reaktif oksijen türlerinin oluşumunu tetikleyen tüm enerji kompleksi de serbest bırakılır.
Serbest radikaller, hücrenin içeriğini yok eden zincirleme reaksiyonları başlatır.
Bu noktada artık antioksidanlar tarafından içerilemezler.
Bundan sonra üçüncü ve son aşama başlar - bozulma.
Hücre iskeletinin tahrip olması nedeniyle hücre şeklini kaybeder ve küçülür.
Makrofajlar, ölmekte olan hücrenin etrafında zaten görevde, kalıntılara saldırmaya hazır.
Hücre sürecinde, zarın yüzeyinde aç makrofajları çeken sinyal proteinleri ortaya çıkar ve şimdi zaten ölü bir akrabanın kalıntılarını emiyorlar.
Ancak hücrelerin aynı zamanda bu süreçleri kontrol altında tutan ve en ufak bir strese tepki vermelerini engelleyen antidepresanlar da vardır - bunlar apoptotik proteinlerin inhibitörleridir.
Ancak mitokondriyal zar kıyametin habercilerini salmaya başlar başlamaz, SMAC proteini de serbest kalır, bu da bu inhibitörleri etkisiz hale getirir ve işe yaramaz hale gelirler.
Bu aşamadan sonra apoptozu durdurmak zordur.
Apoptozun vücudumuzun yalnızca kasvetli olumsuz bir fenomeni olduğunu düşünmeyin.
Apoptoz yardımı ile vücuttaki çeşitli hücrelerin doğru sayı ve oranı korunur.
Apoptoz gelişimimizde önemli bir rol oynar: örneğin el ve ayak parmaklarının ayrılması programlanmış hücre ölümünün bir sonucudur.
Çocuklar sürdüğünde, daha diş ortaya çıkmadan diş eti hücrelerinin ölüm süreci başlar, böylece dişin çıkması kolaylaşır.
İribaş kuyruğu da bacakların görünümü ile düşmez, ancak aynı fenomenin yardımıyla bozulur.
Apoptoz, kanserli tümörlerin gelişimini önlemede vazgeçilmezdir.
Normal hayatımız boyunca, vücuttaki çok sayıda hücre patolojik değişikliklere uğrar ve potansiyel olarak kanser hücrelerine yeniden doğar.
Komşu hücreler, girişe yakın sıralardaki büyükanneler gibi komşularını yakından takip eder ve yetersiz davranış durumunda hücreye çoğalmadan ve tehlikeli hale gelmeden önce bir apoptoz sinyali gönderir.
Bu nedenle, son 20 yılda malign tümörleri önleme ve bunlarla mücadele etme aracı olarak apoptoza olan ilgi büyük ölçüde artmıştır.
Vücutta doğal bir süreçtir. Hücrenin kendi kendini yok etme sinyali verdiği kontrollü bir olaylar dizisini içerir. Apoptoz, hücre bölünmesinin doğal sürecini kontrol etmeye yardımcı olur.
Hücreler neden apoptoza girer?
Hücrelerin kendi kendini imha etmesi gereken birkaç durum vardır. Örneğin, menstrüasyonun doğal süreci, dokunun uterustan parçalanmasını ve çıkarılmasını içerir. Hücreler ayrıca hasar görebilir veya bir tür enfeksiyona maruz kalabilir. Sağlıklı hücrelere zarar vermeden bu hücreleri ortadan kaldırmanın bir yolu apoptozdur.
Apoptoz Sırasında Ne Olur?
Apoptoz, birçok olayı içeren karmaşık bir süreçtir. Apoptoz sırasında hücre, intihar etmesine izin veren bir süreci tetikler. Hücre, DNA hasarı gibi bir tür önemli stres yaşadığında, apoptozu indükleyen proteinleri serbest bırakmak için aktive olan sinyaller salınır.
Sonuç olarak, hücresel bileşenleri hem parçalanıp hem de yoğunlaştıkça hücrenin boyutu küçülür. Yüzeyde kabarcıklar belirir ve geçirgenliğini arttırır. Hücre daha sonra apoptotik cisimler adı verilen daha küçük parçalara bölünür. Bu parçalar komşu hücrelere zarar vermemek için zarlarla çevrilidir.
Daha sonra fagositik hücreler, apoptotik cisimleri inflamatuar bir tepkiye neden olmadan içine alır ve yok eder. Apoptoz, hücre yüzeyindeki spesifik reseptörlere bağlanan kimyasallar tarafından harici olarak da tetiklenebilir. Bu, bazı beyaz kan hücreleri tarafından enfekte hücrelerde apoptozu aktive etmek için kullanılan bir yoldur.
Apoptoz ve kanser
Bazı kanserler, hücrenin apoptoza girememesinin bir sonucu olarak varlığını sürdürür. Tümör virüsleri, genetik materyallerini konak hücrenin DNA'sı ile bütünleştirerek hücreleri değiştirir. Bu virüsler, apoptoz sürecini durduran proteinlerin üretimini başlatır. Bunun bir örneği serviks kanseri ile ilişkili olan papilloma virüslerinde görülebilir. Viral enfeksiyondan gelişmeyen kanser hücreleri, apoptozu engelleyen ve kontrolsüz büyümeyi destekleyen maddeler de üretebilir. Bazı kanserlerde apoptozu indüklemek için radyasyon ve kimyasal tedavi kullanılır.
Programlanmış hücre ölümü, herhangi bir organizmanın yaşamının ayrılmaz bir parçasıdır. Bu süreç ihlal edilirse, bir takım ciddi hastalıklar gelişir.
apoptoz nedir?
Apoptoz, hücrede moleküler düzeyde meydana gelen programlanmış süreçlerin bir sonucu olarak meydana gelen hücre ölümüdür. Apoptoz sırasında hücre, bir hücre zarı ile çevrili birkaç parçaya bölünür, ardından hücre parçaları, özel hücreler tarafından makrofajlar tarafından birkaç dakika boyunca (genellikle 90 dakikaya kadar) sindirilir.
Programlanmış hücre ölümü olgusu, insanlar dahil tüm canlıların karakteristiğidir. İnsan vücudunda her gün birkaç on milyarlarca hücre ölmektedir. Yok edilen hücreler daha sonra hücre bölünmesi (mitoz) ile oluşturulan yeni hücrelerle değiştirilir.
Apoptozun rolü nedir?
Vücut için gereksiz olan hücrelerin kendi kendini yok etmesi, herhangi bir organizmanın normal işleyişi için son derece önemli bir süreçtir. Apoptozun ana işlevlerinden biri hücre popülasyonunun sabitliğini korumaktır. Yeni bir hücre popülasyonu oluştuğunda (örneğin bazı bağışıklık hücreleri), bazı hücrelerin mutlaka kusurlu olacağı dikkate alınmalıdır. Yani vücudun, yalnızca işlevleriyle tam olarak başa çıkacak hücreleri korumak için hücre seçimini yapması gerekir. Geri kalanında, kusurlu hücreler, kendi kendini yok etme programı başlar.
Apoptoz ayrıca enfeksiyöz ajanlarla, özellikle viral olanlarla enfeksiyonda önemli bir rol oynar. Bir hücreye girdiğinde virüs hızla çoğalmaya başlar, ardından hücre patlar ve milyonlarca viral partikül diğer hücrelere saldırır. Evrim sürecinde, canlı organizmalar böyle bir fenomenle başa çıkmayı öğrenmiştir. Bu nedenle, bir dizi virüs, hücrede kendi kendini yok etme sinyali olarak algılanan bir dizi değişikliğe neden olur. Böylece vücut enfekte olan hücreyi yok ederek virüsün yayılmasına izin vermez.
Apoptoz çalışmadığında
Apoptozun düzenlenmesinde birçok moleküler süreç yer alır, bunun koordineli eylemi vücut tarafından "istenmeyen" hücrelerin ölümüne yol açar. Ancak henüz tam olarak netleşmeyen bazı nedenlerden dolayı apoptotik düzenlemenin ihlali söz konusudur. Apoptotik proteinlerin ve enzimlerin yetersiz sentezi ve ayrıca hücrenin apoptotik aktivitesinde azalmaya yol açan spesifik maddelerin etkisi, sistemde bir arızaya yol açabilir.
Bugüne kadar apoptozun düzenleyicilerinden birinin p53 proteini olduğu bilinmektedir. Hücrede bir takım kusurların, özellikle de genetik materyalin parçalanmasının varlığında, p53 proteini, apoptoz gelişimine yol açan bir moleküler süreç zincirini tetikler. p53 proteininin mutasyonu, hücre ölümünü tetikleyen ana işlevini gerçekleştirmeyi imkansız hale getirir.
Virüsler ayrıca programlanmış hücre ölümünü de önleyebilir. örneğin, genetik bazı virüslerin materyali, hücre apoptozunu engelleyen spesifik proteinlerle kodlanabilir. Diğer durumlarda, viral bir enfeksiyon hücrenin kendisinde anti-apoptotik proteinlerin üretimini uyarır. Böylece virüs hücre apoptoz programını kapatır ve kontrolsüz bir şekilde çoğalabilir.
Apoptoz bozukluklarının birkaç çeşidi vardır:
- Aşırı apoptoz, hücre popülasyonunun aşırı ölümüne yol açan patolojik bir fenomendir. Bu fenomen HIV enfeksiyonunda, bazı hepatit formlarında, kronik miyokardiyal iskemi, nörodejeneratif ve diğer hastalıklarda görülür.
- Yetersiz apoptoz, ölmekte olan hücre sayısının yeni oluşan hücre sayısından açıkça daha az olması.
- Apoptotik parçaların bağışıklık sistemi hücreleri tarafından yok edilmesinin meydana gelmediği eksik apoptoz.
Apoptozun bozulması neye yol açar?
Aktive Protein C Apoptozu Önleyebilir
Programlanmış hücre ölümü süreçlerini düzenlemek, felç için yeni ve etkili bir tedavi yaratmanın anahtarı olabilir.
Amerikalı bilim adamları, halihazırda uygulama bulan bir maddeyi fareler üzerinde başarıyla test ettiler.
Günümüzde apoptozun bozulmuş düzenlenmesinin bir dizi immünolojik ve tümör hastalığına yol açabileceği bilinmektedir. Normal koşullar altında, bazıları vücudun kendi hücrelerine göre reaktif olabileceğinden, insan vücudunda yeni oluşan bağışıklık hücrelerinin katı bir seçimi gerçekleşir. Bu tür bağışıklık hücrelerinin kendi kendini yok etme süreci bozulursa, hastalıklar gelişir.
Hücre popülasyonlarında apoptozun düzensizliği, bir dizi tümör sürecinin gelişmesine yol açar. Özellikle, p53 proteininin bir mutasyonunun veya vücuttaki sentezinin ihlalinin, meme, yumurtalık ve prostat bezinin hormona bağlı karsinomunun gelişmesine yol açabileceği kanıtlanmıştır. Benzer bozukluklar, lenfomaların gelişimi ile de tanımlanmıştır.
Apoptotik sistemi etkileme olasılığı, kanser ilaçları arayışındaki yönlerden biridir. Bununla birlikte, bazı durumlarda, apoptotik aktivitenin uyarılması, aksine, vücuda zararlıdır. Bu bağlamda, bilim adamları ve doktorlar, gelecekte apoptozu kontrol etmenin mümkün olacağı bir araç elde etmeyi umarak, bu fenomenin doğasını aktif olarak inceliyorlar.
Veya tümör hücrelerinin programlanmış hücre ölümünden kaçınma, malign fenotipin en önemli özelliğidir.
Normalde apoptotik program vücudun tüm hücrelerinde latent formda bulunur, çünkü hücrenin hücre döngüsünden geçişi sırasında çeşitli faktörlerin etkisi altında vücutta DNA hasarının sürekli meydana geldiği oldukça açıktır, yani. mutasyonlar meydana gelir.
İnsan vücudunda yaşam boyunca 10 16 hücre bölünmesinin meydana geldiği bilinmektedir. Spontan mutasyonlar, hücre döngüsü başına gen başına 106 sıklıkta meydana gelir.
Bu nedenle, bir kişinin yaşamı boyunca, her gen yaklaşık 10 milyar kez (10 16 x 106 = 10 10) mutasyona uğrayabilir ve vücutta her gün 1 milyona kadar somatik mutasyon meydana gelir.
Ve bunların arasında kuşkusuz olası kansere yol açma olasılığı vardır. Bu açıdan bakıldığında, kanserle ilgili sorun neden ortaya çıktığı değil, neden bu kadar nadiren ortaya çıktığıdır.
Ve kanser, kanserojen faktörlere sürekli maruz kalmasına rağmen, nispeten nadiren meydana gelir, çünkü vücudun normal hücre genotipini korumayı amaçlayan savunma mekanizmaları vardır. Belirli genetik hasara sahip hücrelerin kaderinin farklı olabileceği unutulmamalıdır.
Mutasyona uğramış hücrelerin bir kısmı genomlarındaki hayati hasar nedeniyle ölür, bazıları restore edilir, bazıları apoptoz yoluyla vücudun kendisi tarafından yok edilir ve nihayet mutasyona uğramış hücrelerin bir kısmı hayatta kalır ve üreme sürecinde üreme kaynağı olabilir. potansiyel olarak onkojenik mutasyonların birikmesi ve kanser gelişimi.
Normalde, bir hücrenin genetik fonu, kırılganlığına rağmen, mutasyona uğramış ve değiştirilmiş DNA bölgelerinin tanınmasını ve restorasyonunu sağlayan güçlü bir enzimatik aparat tarafından korunur.
DNA onarımı, endo- ve eksonükleazlar kullanılarak mutasyona uğramış nükleotidlerin kesilmesini, DNA polimerazın katılımıyla normal bir DNA bölgesinin sentezlenmesini ve ligaz enziminin etkisi altında restore edilmiş bölgenin DNA zincirine eklenmesini içerir. Böylece, hasarlı ipliğin orijinal genetik olarak programlanmış nükleotid dizisi yeniden oluşturulur (Şekil 3.12).
Şekil 3.12. DNA hasarı ve mutasyon oluşumu için onarım şeması [Novik AL, 2004].
Onarım-restorasyon sistemlerinin aktivitesi yetersizse ve DNA hasarı devam ederse, bu tür hücrelerde programlanmış hücre ölümü indüklenir ve bu, malign transformasyon yapabilen mutant hücreler dahil olmak üzere tahribata yol açar.
Apoptoz (Yunanca apoptoz - dökülmeden gelir) - programlanmış hücre ölümü veya "kendi kendini yok etmenin bir sonucu olarak bir hücrenin ölümü" - aktif, genetik olarak kontrol edilen bir süreç. Terim, Kerr J. ve diğerleri tarafından önerildi. (1972), bir hücrenin fizyolojik ölümü sırasında hücrede meydana gelen ve hücre sayısında azalmaya neden olan değişiklikleri mitozdan farklı olarak hücre sayısında artış sağlayan değişiklikleri ifade etmektedir.
Apoptozun biyolojik önemi
Apoptozun biyolojik önemi, vücudun hayatta kalması istenmeyen hücreleri uzaklaştırmak için kullandığı genetik homeostazı sürdürmek için anahtar bir mekanizma olmasıdır: yabancı, genomda bozulmalar olan kusurlu olanlar; mutant veya virüs bulaşmış; hayati aktivitenin çeşitli düzenleyicileri, vb. için reseptörlerin yetersiz özgüllüğü ile.Vücutta her birim zamanda milyonlarca hücre kendi döngüsünü tamamlar, "yaşlarını" hesaplar. İşlevlerini yerine getirmeyi başaran "tükenmiş", "yıpranmış" hücrelerden organizmanın "tıkanmasını" önlemek için, evrim sürecinde özel bir eliminasyon mekanizması - apoptoz - geliştirilmiştir.
Kendi kendini yok etmeyi (apoptoz) tetikleme yeteneği, hücrelerin çoğalma (mitoz) ve ölüm arasında belirli bir dengeyi koruyarak doku homeostazını sürdürmesi için gerekli bir özelliktir.
Apoptoz, embriyogenezde, özellikle organların ve iskeletin oluşumu sırasında mezodermal doku miktarının düzenlenmesinde son derece önemli bir rol oynar. Apoptotik mekanizma, yabancı hücrelerin bağışıklık hücreleri tarafından yok edilmesinin altında da yatmaktadır.
Apoptoz tipine göre hücre ölümü birçok fizyolojik süreçte meydana gelir: organların yaşa bağlı evrimi (timus), atrofi (kastrasyondan sonra prostat bezinin), hiperplazinin gerilemesi, yumurtalıkların ve testislerin normal işleyişi ve son olarak, mutant hücrelerin yok edilmesi.
Apoptoz aktivasyon mekanizması
Olgun farklılaşmış hücreler normal durumlarında apoptoz indüksiyonuna dirençlidir, ancak aktivasyonlarından sonra buna duyarlı hale gelirler. Bu aktivasyon, belirli reseptörler yoluyla çeşitli dış etkilerden ve bazı protoonkogenlerin ekspresyonunun neden olduğu hücre içi sinyallerden kaynaklanır.Bunlar fizyolojik olabilir - özel öldürücü sitokinlerin aktivasyonu, hormonal durumdaki değişiklikler (endometriumdaki döngüsel değişiklikler vb.) ve fizyolojik olmayan - hücre içi hasar veya olumsuz koşullar (büyüme faktörlerinin eksikliği, DNA hasarı, hipoksi vb.) .
Apoptoz aktivasyon mekanizmalarında iki ana aşama ayırt edilir: indüksiyon aşaması (karar verme) ve yürütme aşaması (cümlenin yürütülmesi). İlk aşamada, apoptoz sensör sistemi, hücre içi ve hücre dışı ortamdaki normdan sapmaları izler ve hücrenin daha sonraki kaderini belirler: yaşa ya da öl.
Sensör sınıfı, hayatta kalma veya ölüm için sinyalleri bağlayan hücre yüzeyi reseptörleridir. Çeşitli sitokinler bu tür sinyaller olarak hareket eder.
Anormallikler tespit edildiğinde (örneğin, DNA hasarı, büyüme faktörlerinin eksikliği, hipoksi vb.), apoptozun ikinci aşaması olan cümlenin infazı, duyusal düzenleyiciler aracılığıyla tetiklenir. Sistein proteinaz ailesinin kaspazlarının + enzimlerinin aktivasyonu ile başlar (yürütme kaspazları olarak adlandırılır).
Kaspaz aktivasyonu için temelde farklı iki yol vardır. Bunlardan biri, TNF (tümör nekroz faktörü) grubunun spesifik öldürücü sitokinleri tarafından ölüm reseptörleri olarak adlandırılan ilgili reseptörlere (en çok çalışılan Fas) iletilen aktif bir ölüm sinyaline yanıt olarak tetiklenir.
Aktive edilmiş ölüm reseptörlerinin neden olduğu apoptoz, öğretici apoptoz olarak adlandırılır. Kaspaz aktivasyonunun ikinci yolunda, mitokondri kilit bir rol oynar - mitokondriyal apoptoz.
Aynı zamanda, çeşitli zararlı etkiler, mitokondriyal membranın geçirgenliğinde bir artışa ve mitokondriyal proteinlerin (esas olarak sitokrom C) sitoplazmaya salınmasına neden olur, bu da kaspazları karşılık gelen reaksiyon kaskadı yoluyla aktive eder.
Proapoptotik veya antiapoptotik aktivitelere sahip olan bcl-2 ailesinin proteinleri, sitokrom C için mitokondriyal membran geçirgenliğinin düzenlenmesinde anahtar rol oynar.
Bu nedenle, insan hücrelerindeki hasara yanıt olarak, apoptozu tetikleyen iki mekanizma vardır: ölüm reseptörlerinin neden olduğu öğretici ve artan membran geçirgenliğinin neden olduğu mitokondriyal. Aralarında, nihai etkiye daha güvenilir bir şekilde ulaşmayı mümkün kılan karşılıklı düzenleme vardır.
Sonuç olarak, şu veya bu şekilde aktive olan kaspazlar, hücrenin temel yapısal bileşenlerini proteolitik olarak böler ve bu da DNA parçalanmasına ve hücre yıkımına yol açar. Bu durumda, sitoplazmik ve nükleer iskeletler yok edilir, kromozomlar bozulur, çekirdek parçalanır, ancak hücre zarı yırtılmadan.
Bu nedenle, böyle bir hücre, fagositler ve komşu hücreler tarafından kullanılabilir ve kitlesel ölümleri bile herhangi bir patolojik sürece yol açmaz. Proteoliz süreci 30-120 dakika sürer, daha sonra büzüşen hücre makrofajlar tarafından emilir ve genellikle 24 saat içinde kaybolur (Şekil 3.13).
Pirinç. 3.13. Bir makrofaj tarafından apoptotik bir hücrenin fagositozisi [Filchenkov AA, Stoika RS, 1999]. 1 - parçalanmış çekirdek; 2 - sitoplazma fragmanları (apoptotik cisimler); 3 - apoptotik bir hücrenin fragmanları bir makrofaj tarafından yakalanır.
Apoptozun görevi, içeriği hücre dışı ortama girene ve inflamatuar bir sürece neden olana kadar hücre parçalarını kullanmaktır. Apoptotik hücre ölümünün karyopiknoz (çekirdeğin küçülmesi), karyoreksis (çekirdeğin parçalara ayrılması), hücrenin yoğunlaşması (sıkışması) vb. bunların apoptozun kısmi belirtileri olduğu gösterilmiştir. Apoptoza uğrayan hücrelerin çevresinde inflamatuar süreç oluşmaz.
Apoptoz tipine göre hücre ölümü, vücuttaki başka bir hücre ölümü şekli olan nekrozdan ayırt edilmelidir. Nekroz fizyolojik olmayan ajanlar tarafından başlatılır ve apoptoz hem fizyolojik hem de fizyolojik olmayan ajanlar tarafından başlatılır. Apoptoz, nekrozdan farklı olarak sadece patolojik olarak değişmiş dokularda değil, normal dokularda da meydana gelir.
Nekroz, hücreler aşırı faktörlere maruz kaldığında meydana gelir ve bu nedenle patolojik ölüm olarak adlandırılabilir. Nekrozda, öldürücü hücre hasarına tepki olarak morfolojik değişiklikler hemen hemen her zaman apoptoz ile oluşmayan plazma zarındaki hasarla başlar.
Membranın yırtılması nedeniyle su molekülleri ve iyonları hücre dışı boşluktan hücreye girerek yapıların şişmesine neden olur. Aynı zamanda, sitoplazmanın içeriğinin (lizozomal enzimler dahil) hücre dışı boşluğa girmesi, doku hasarına ve apoptoz sırasında meydana gelmeyen belirgin bir enflamatuar sürecin gelişmesine neden olur.
Ek olarak, apoptoz sırasında tek hücreler ölür ve nekroz sırasında bunların grupları ölür. Apoptoz ile hücrelerin yok edilmesi, nekroza kıyasla minimal doku hasarı sağlar. Bu süreçler arasında başka farklılıklar da vardır. Şekil 3.14, hücre ölümünün iki formunu şematik olarak göstermektedir.
Pirinç. 3.14. İki hücre ölümünün şematik temsili [Wyllle A. ve diğerleri, 1998'e göre].
Diğer fizyolojik süreçler gibi, apoptoz da çok sayıda gen tarafından düzenlenir. Apoptoz programının başlatılmasındaki anahtar rol, p53 destek genine aittir. Özel önemi nedeniyle p53, 20. yüzyılın genomu olarak adlandırıldı. p53, genetik aparatın stabilitesini korur ve hücre döngüsünü kontrol eder.
Normalde, DNA yapısındaki hasar veya diğer genotoksik stres formlarında, p53'ün hızlı aktivasyonu not edilir. Proteini, DNA replikasyonu ve mitoza kadar G1 fazındaki hücre döngüsünü bloke eder, DNA onarım işlemlerini başlatır ve bunlara katılır. Bu, hücrenin, mutant hücrelerin ortaya çıkmasını önleyen DNA'nın hasarlı bölümünü onarmasını sağlar.
Ciddi onarılamaz hasarda, p53 apoptoz programını tetikler ve böylece patolojik proliferasyonu önler. p53'e bağlı apoptozun vücuttan yalnızca hasarlı hücreleri değil, aynı zamanda düzensiz proliferasyon uyarımı gözlemlenen hücreleri de ortadan kaldırdığını vurgulamak önemlidir.
p53 mutasyona uğramışsa, inaktive olur ve hasarlı DNA'lı hücrelerin mitoz sırasında hayatta kalmasına izin veren apoptotik kaskadı tetiklemeyi durdurur ve bu da tümör transformasyonu geçirmiş hücrelerin hayatta kalmasına yol açar (Şekil 3.15).
Pirinç. 3.15. p53 anti-onkogeninin düzenleyici etkisi. Gen hasarı anormal hücre çoğalması için koşullar yaratır.
Yaşla birlikte neoplazi insidansındaki artışın, hücre genomundaki mutasyonların birikmesiyle değil, DNA onarım sisteminin yaşa bağlı bozukluklarıyla ilişkili olduğu varsayılmaktadır.
Doğal olarak, apoptoz güçlü bir antitümör savunması olarak kabul edilir. Prosesin inhibisyonu, normal bir hücrenin kanserli bir hücreye dönüşümünü büyük ölçüde kolaylaştırır, çünkü çeşitli mutasyonlar apoptoz yeteneği olmayan hücrelerde kolaylıkla birikecektir.
Bu tür mutant hücreler, DNA hasarına rağmen aktif olarak çoğalmaya devam edecektir. Kritik sayıda mutasyonun birikmesi, kaçınılmaz olarak neo-pastik bir hücrenin ortaya çıkmasına ve malign bir tümörün oluşumuna yol açacaktır (Şekil 3.16).
Pirinç. 3.16. Onkogenez sırasında hücrelerin proliferasyon (P) ve apoptoz (A) süreçlerinin ihlali [Filchenkov AA, Stoika RS, 1999].
Apoptoza karşı kazanılmış direnç, tüm tümör klonlarının olmasa da çoğunun ayırt edici özelliğidir. Apoptozdan kaçınmak, neoplastik bir hücrenin canlılığını önemli ölçüde artırır, bu da onu antitümör bağışıklık faktörlerine ve terapötik etkilere karşı daha az duyarlı hale getirir. Tümör hücreleri apoptoza karşı çeşitli yollarla direnç kazanır.
Bugüne kadar, ölüm reseptörü Fas'ın hücre yüzeyindeki ekspresyon kaybının apoptoz indüksiyonunun zayıflamasına yol açabileceği tespit edilmiştir; mitokondriye apoptojenik sinyal iletiminin ihlali ve sitokrom C için mitokondriyal membran geçirgenliğinin inhibisyonu; aktivasyonun engellenmesi ve / veya yürütülen kaspazların ömründe keskin bir azalma.
Açıktır ki, apoptozu başlatan proteinlerin yanı sıra onu önleyen proteinler de vardır ve ikisi arasında hassas bir denge vardır. Apoptozu teşvik eden genler, baskılayıcı genlere aittir (p53, BAC, PML, vb. hariç). Bu savunma mekanizmasının çalışmasını engelleyen genler - protoonkogenlere (BCL1, BCL2, vb.).
İkincisi, aktive edildiğinde, apoptotik aktiviteyi nötralize eder ve sürekli çoğalan mutant hücre klonlarının görünümünü ve sonuç olarak, onlardan daha sonra malign tümörlerin gelişme olasılığını keskin bir şekilde artıracaktır.
BCL ve p53 onkoproteinlerinin farklı formlarının sayısının oranının, hücre yaşamının ve ölümünün reostatını belirlediğine inanılmaktadır. Bu bağlamda, apoptoz mekanizmasının varlığından dolayı organizmanın ölümsüzlüğünü elde etmenin temelde imkansız olduğuna dikkat edilmelidir.
Zamanla, organ hücrelerinin atrofisi, vücudun hayati fonksiyonlarının düzenleyicileri meydana gelir ve ortak adla birleştirilen bir dizi hastalık gelişir -